一周僅一針，超長效“降糖王者”即將抵達戰(zhàn)場

熱門推薦：胰島素 , 依柯胰島素 , LY3209590 ,

作者：四月的雨來源：藥智數(shù)據(jù)

2023-11-14

自1922年發(fā)現(xiàn)胰島素，至今已有百年歷史，胰島素也歷經(jīng)了從動物提取、人工合成、到長效胰島素及口服胰島素的開發(fā)，歷經(jīng)了一代又一代的發(fā)展與變革。

到目前為止，胰島素依舊需要每日注射，而每日給藥的方式增加了副作用發(fā)生概率，降低了患者用藥的順應(yīng)性。要想解決這個問題，一方面是開發(fā)口服的胰島素制劑，另一種辦法為研制一種更長效的胰島素制劑，減少胰島素的用藥次數(shù)，這也是當(dāng)今胰島素研發(fā)的兩大主流方向。

口服胰島素方面，雖然至今還未有產(chǎn)品問世，但是全球第一款口服GLP-1藥物司美格魯肽的成功問世也為其注入了一劑強心針，相信未來口服胰島素也會實現(xiàn)至從零到一的突破。

那么當(dāng)前超長效胰島素的研發(fā)進展如何？據(jù)筆者調(diào)查，全球已有多款超長效胰島素進入臨床階段，最高已經(jīng)進行至NDA申請階段，胰島素每周注射一次的時代或即將到來。

超長效胰島素來襲，

誰將成為全球第一款？

當(dāng)前進展最快的藥物，當(dāng)屬諾和諾德的Icodec胰島素（依柯胰島素），該胰島素已于今年5月在我國遞交NDA申請，并且已獲受理。該胰島素經(jīng)過結(jié)構(gòu)修飾與優(yōu)化，可顯著延長半衰期，半衰期可達到196小時，若能成功上市，將可實現(xiàn)每周給藥一次。

依柯胰島素的NDA申請，主要依托于6項ONWARDS（1-6）臨床3期數(shù)據(jù)，其中ONWARDS（1-5）為關(guān)于2型糖尿病患者的臨床試驗，ONWARDS6為關(guān)于1型糖尿病患者的試驗。

下表1為該臨床試驗數(shù)據(jù)，通過同對照組德谷胰島素或甘精胰島素的對比，在降低HbA1c方面不劣于已上市的一些胰島素，證明了Icodec胰島素的非劣效性。

表1 依柯胰島素ONWARDS（1-6）臨床數(shù)據(jù)

依柯胰島素ONWARDS（1-6）臨床數(shù)據(jù)

除有效性不劣于當(dāng)前已上市幾款胰島素外，安全性方面也良好，試驗中未發(fā)現(xiàn)明顯的低血糖發(fā)生頻率上的差異。

諾和諾德已于今年5月在中國以及美國等地遞交注冊申請，并且已獲受理，胰島素周制劑時代指日可待。

圖1 依柯胰島素NDS申請獲受理

除諾和諾德的依柯胰島素外，禮來的LY-3209590胰島素周制劑也進行到了臨床3期階段。

據(jù)藥智數(shù)據(jù)顯示，LY-3209590是一種與Fc結(jié)構(gòu)域融合的重組基礎(chǔ)胰島素，適用于1型糖尿病和2型糖尿病。

臨床2期數(shù)據(jù)顯示，與德谷胰島素相比，服用LY-3209590的患者實現(xiàn)了類似的長期血糖控制。數(shù)據(jù)顯示，研究開始時，研究參與者的平均HbA1c為8.1%，而在32周研究結(jié)束時，LY-3209590組的HbA1c平均降低了0.6%，德谷胰島素組的HbA1c平均降低了0.7%，LY-3209590表現(xiàn)出了非劣效性。

此外，每周注射一次的LY3209590表現(xiàn)出了更好的安全性，使用LY3209590或許將有助于降低低血糖發(fā)生率。

以上兩款進口胰島素周制劑均進入臨床3期及以上階段，國產(chǎn)藥物中進展最快的胰島素周制劑當(dāng)屬甘李藥業(yè)的GZR4，目前已經(jīng)進行至臨床2期階段。GZR4是中國第一款由本土企業(yè)自主研發(fā)并獲得臨床批準的超長效胰島素周制劑，若是能成功上市，將為我國乃至全球糖尿病患者帶來革新性的治療選擇。

諾和諾德VS禮來，

誰是慢性病領(lǐng)域之王？

根據(jù)諾和諾德2023年度H1報數(shù)據(jù)顯示，諾和諾德上半年銷售額為1077億丹麥克朗，其中糖尿病以及肥胖藥物的銷售額增長36%，銷售額達到990億丹麥克朗，占公司半年的銷售額90%以上，而其余領(lǐng)域管線的藥物總銷售額占不足10%。

下表1為諾和諾德當(dāng)前在研慢性病管線，已有多款藥物處于臨床3期階段，其中不乏一些重磅產(chǎn)品。

此外，諾和諾德近期也頻繁通過并購來加強自身的慢性病管線（主要為減重），或?qū)⒊掷m(xù)在慢性病領(lǐng)域大放異彩。

表2 諾和諾德及禮來慢性病在研管線

諾和諾德及禮來慢性病在研管線

作為老對手，慢性病領(lǐng)域也一直是禮來的布局重點。而近年來禮來與諾和諾德在糖尿病領(lǐng)域及減重領(lǐng)域的博弈看點十足。

禮來更注重全面發(fā)展。2023年H1報數(shù)據(jù)顯示，2023上半年禮來銷售額達152.72億美元，其中糖尿病領(lǐng)域藥物銷售額為92.01億美元，腫瘤學(xué)領(lǐng)域藥物銷售額為30.27億美元，免疫學(xué)領(lǐng)域藥物銷售額為17.06億美元，神經(jīng)學(xué)領(lǐng)域藥物銷售額為7.477億美元，其他領(lǐng)域藥物銷售額為5.899億美元。由此可計算出糖尿病藥物銷售額約占禮來總銷售額的60%，雖不如諾和諾德占比，但該領(lǐng)域也是禮來的重點布局方向。

管線方面，禮來在研多款重磅產(chǎn)品齊頭并進，胰島素周制劑、ANGPTL3 siRNA以及Donanemab等藥物均處于不同的階段。

圖2 禮來管線布局