第二款藥物呼之欲出，TCR療法在研分析

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作者：憶來源：藥智數(shù)據(jù)

2023-11-13

相較CAR-T療法，TCR-T療法起步較晚、且進(jìn)展緩慢。

據(jù)統(tǒng)計，直至2022年TCR療法才迎來第一款藥物Kimmtrak，用于治療HLA-A*02:01陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。

不過由于TCR-T療法治療實體瘤的相對優(yōu)勢，全球制藥企業(yè)正發(fā)起對該療法的“猛攻”，目前已有超10款TCR療法進(jìn)入臨床試驗階段。

下面筆者將詳細(xì)介紹以TCR-T療法為代表的TCR療法進(jìn)展。

僅上市1款藥物，

TCR療法發(fā)展歷程

TCR基因療法最早起源于1986年，巴塞爾免疫研究所Michael Steinmetz博士首次將一個T細(xì)胞的TCR基因轉(zhuǎn)移到另一個T細(xì)胞中，從而賦予第二個T細(xì)胞相同的抗原特異性。

之后美國國家癌癥研究所(NCI)的Steve Rosenberg博士和Phil Greenberg博士研究小組證明通過分離特定的TCR，可以賦予T細(xì)胞新的抗原特異性。

2004年，Steven Rosenberg博士團隊啟動第一個TCR基因療法臨床試驗。結(jié)果顯示：接受治療的15名黑色素瘤患者中有2位的腫瘤達(dá)到完全緩解。這些患者自身的T細(xì)胞在體外得到擴增，而且細(xì)胞中表達(dá)了對MART-1抗原具有特異性的TCRs。

隨著TCRs克隆技術(shù)以及將其整合到病毒載體中使它們在T細(xì)胞中有效表達(dá)技術(shù)的日漸完善，TCR布局企業(yè)陸續(xù)出現(xiàn)，新啟動的TCR-T臨床試驗數(shù)量也明顯增多，據(jù)悉2017-2019年啟動有51項新的TCR-T試驗。

然而，TCR療法在后續(xù)開發(fā)過程中因安全性等問題遭受過嚴(yán)重挫折，直至2022年才迎來第一款藥物Kimmtrak（Tebentafusp）。

該藥是一種TCR-scFv雙特異性融合蛋白，其TCR部分經(jīng)過改造提高了靶向gp100的親和力，scFv部分靶向CD3募集T細(xì)胞。2022年1月，該藥被FDA批準(zhǔn)用于治療HLA-A*02:01陽性、不可切除或轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤成人患者。

Kimmtrak價格高昂，據(jù)悉其在美國的定價為40萬美元一年，不過其市場表現(xiàn)不錯，2022年銷售額約為1.4億美元，折合人民幣9.6億元。

多款TCR療法，

進(jìn)入臨床試驗階段

除了Kimmtrak，全球還有多款TCR療法進(jìn)入臨床試驗，在研TCR療法主要包括兩大類，即TCR-T療法和TCR雙抗，如下表。

表1 全球在研TCR療法（部分）

藥智數(shù)據(jù)

Afami-cel是一款靶向MAGE-A4抗原的TCR-T療法，其進(jìn)展較快，去年12月開始向FDA滾動遞交治療晚期滑膜肉瘤的上市申請。

Immunocore是TCR療法領(lǐng)域的引領(lǐng)者，其核心技術(shù)平臺ImmTAX是基于TCR改造的一個雙特異性平臺，它一端是一個TCR靶向結(jié)構(gòu)域，另一端是抗CD3e單鏈可變區(qū)片段scFv結(jié)構(gòu)域。該平臺通過改變可變區(qū)片段驅(qū)動特定的免疫反應(yīng)從而具備治療多種疾病的潛力。

IMC-C103C是一款MAGE-A4靶向TCR療法，已公布的其治療卵巢癌的1期臨床試驗擴展數(shù)據(jù)顯示：在17例可評估的MAGE-A4陽性患者中，1例患者獲得持久的PR，持續(xù)時間為12.7個月，6例患者為SD，其中1例在數(shù)據(jù)截止后轉(zhuǎn)變?yōu)槲创_認(rèn)的PR。而且，在超過一半（12/22）的ctDNA可評估的患者中觀察到ctDNA水平的降低，其中7例降低≥50%。

MDG1015是針對NY-ESO-1的第三代TCR-T療法，包含高親和力NY-ESO-1 TCR，以及結(jié)合專有的PD1-41BB共刺激開關(guān)受體，可增強TCR-T在腫瘤微環(huán)境中的活性和持久性。與裸TCR相比，MDG1015作為T細(xì)胞活化的替代參數(shù)的干擾素γ釋放更高，對NY-ESO-1和PD-L1陽性癌細(xì)胞具有出色的識別能力。

我國藥企也積極布局TCR療法領(lǐng)域，如香雪制藥、星漢德生物等。

其中，香雪制藥的TAEST16001是一款靶向NY-ESO-1的親和力增強的TCR-T療法，已公布的其治療晚期軟組織肉瘤的1期臨床試驗結(jié)果顯示：所有接受規(guī)定細(xì)胞劑量的TAEST16001的12例患者均符合療效分析的條件，其中9例(75%)患者顯示腫瘤消退，6例(50%)患者在第一次放射學(xué)評估后腫瘤負(fù)荷持續(xù)下降。

星漢德生物的SCG101是一種乙肝抗原特異性的TCR-T療法，可以特異性靶向HBV抗原相關(guān)T細(xì)胞表位,有效清除HBV-HCC腫瘤細(xì)胞、HBV-DNA整合的癌前病變細(xì)胞和HBV感染細(xì)胞。2023年6月，已公布的臨床數(shù)據(jù)顯示：SCG101具有顯著的抗腫瘤和抗病毒活性，一名患有HBV相關(guān)肝細(xì)胞癌（HCC）患者接受單劑SCG101輸注后，第28天腫瘤靶病灶相比基線縮小66%，達(dá)到部分緩解（PR），并在第4個月進(jìn)一步縮小74.5%。而且數(shù)據(jù)截止時，腫瘤已保持超過6.9個月沒有進(jìn)展。

小結(jié)

相較目前大火的CAR-T療法，TCR療法進(jìn)展可謂十分緩慢，但TCR療法在實體瘤領(lǐng)域的治療潛力不可小覷，國內(nèi)外多家藥企看好該領(lǐng)域。

不過，TCR療法的開發(fā)還面臨不小的挑戰(zhàn)，如選擇新的安全靶點等。期待企業(yè)的努力可以早日見到回報，更多的TCR療法獲批上市，造福CAR-T療法無法惠及的實體瘤患者。

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