話說清潔驗證的目的是證明生產(chǎn)設(shè)備設(shè)施清潔方法是否可靠的有效手段，尤其是在產(chǎn)品線上新增加共線生產(chǎn)品種時防止新增品種對現(xiàn)在產(chǎn)品線造成沖擊。同時清潔驗證要貫穿于產(chǎn)品生命周期的各階段，包括研發(fā)、藥品轉(zhuǎn)移、生產(chǎn)、以及持續(xù)的周期性再驗證。
以筆者所在生產(chǎn)企業(yè)來談，大部分開展清潔驗證的情形都是在產(chǎn)品在商業(yè)化生產(chǎn)工藝驗證時，或者在商業(yè)化生產(chǎn)線增加品種進(jìn)行中試時，才會引入清潔驗證研究或清潔測試研究。在此時會開展清潔分析方法研究、回收率驗證、清潔驗證或測試，但也就是此時總會暴露出一些問題讓你猝不及防。
首先就是對新產(chǎn)品的清潔程序研究的不深入。筆者接觸的合作方有很大一部分在研發(fā)早期都沒有開展具體的清潔研究，當(dāng)引入到商業(yè)化生產(chǎn)線以后，根據(jù)商業(yè)化生產(chǎn)線的品種清潔規(guī)程為基礎(chǔ)進(jìn)行清潔測試。大部分企業(yè)都是沿用原來的清潔規(guī)程來進(jìn)行清潔，并沒有開展清潔方法的研究，導(dǎo)致在試生產(chǎn)直接導(dǎo)致了目測清潔效果都不可接受。那就更別提活性成分的殘留限度能合格了。
以我們單位軟膠囊生產(chǎn)線新增一軟膠囊劑型為例，該產(chǎn)品批量小，毒性相對較大，加入共線產(chǎn)品組以后，直接把我們原有的限度給降低了3個log值，原來是幾微克/cm2，現(xiàn)在直接變成了0.000XX微克/cm2了，經(jīng)評估新增品種需要開展清潔驗證。
前期研究的不充分結(jié)果就是后面的清潔驗證開展起來層層問題的出現(xiàn)，此時研究方和生產(chǎn)車間交接時并沒有考慮對清潔程序進(jìn)行評估。因為產(chǎn)品處方不同，同樣的設(shè)備清潔劑的種類或者數(shù)量可能都會不同。
第一個就是擬驗證品種的清潔驗取樣回收率試驗做不過去，回收率總是不合格。回收率試驗是避免“程序漂移”的有效手段，如果回收率變化較大，則在在每個取樣中則可能出現(xiàn)“程序飄移”，導(dǎo)致得不到真實的結(jié)果。我們這次的回收率試驗就做了好幾次都達(dá)不到要求，更換了多種溶劑，最終才做成功了。
還有就是清潔程序不適用問題。在進(jìn)行注冊批的生產(chǎn)中，第一批生產(chǎn)結(jié)束，使用原來的清潔程序，根本不能把新增品種清潔干凈，目測都有油污。因為兩種軟膠囊劑型所用的載體油不一樣，新增品種用的是大豆油，比較粘稠一些，所以清潔難度比較大。在第一次清潔目測失敗后，臨時調(diào)整的清潔程序，增加了熱品清潔的時間，增加了乙醇清潔的次數(shù)和量再次清潔后，目測合格才取的樣。這樣第一批就清潔就很不嚴(yán)謹(jǐn)，準(zhǔn)確的說是沒有完全按照清潔程序來做。增加清潔步驟，雖然第一批驗證批生產(chǎn)后，清潔驗證結(jié)果合格了，但在第二批還是無法保證，因為無法重再第一次的清潔方式，第一存在多次清潔直至合格的方式。
在第二批次生產(chǎn)結(jié)束后，進(jìn)行清潔取樣時，又出現(xiàn)了異常情況，是殘留檢測結(jié)果超標(biāo)。但這次可能不是清潔的問題，因為送樣同時送了空白樣品（空白樣品即采取擦拭，目的就是考查清潔取樣是否準(zhǔn)確）殘留檢測也超標(biāo)了。這就有點說不過去了。經(jīng)過一翻調(diào)查結(jié)論是實驗室起初判定是樣品污染。但我們回顧取樣、送樣全程，操作者操作都配戴口罩、手套、穿潔凈服，所有棉簽、試管、塞子都是經(jīng)過清洗滅菌的，取樣前新打開的、沒有找到污染源。首先先用豐度比確認(rèn)下空白樣出的這個峰是不是被測組分，并且峰型干凈無雜峰，出峰時間與標(biāo)準(zhǔn)品一致，確認(rèn)是待測組分一致，有很大可能是待測組分。
又經(jīng)過多方調(diào)查確定我們送的空白樣品溶液沒有受到了污染。又調(diào)查樣品在校驗前處理樣品過程中不會受到污染，因為你的空白樣的面積比標(biāo)液的都大，排除了是在進(jìn)樣過程中的污染。
確定有可能殘留。但殘留物出現(xiàn)在了最不可能出現(xiàn)的地方，空白樣品。所以判斷殘留可色譜柱子、六通閥、液相進(jìn)樣針等地方發(fā)生，所以就重新取樣了。又在進(jìn)樣前洗柱或者進(jìn)樣器不干凈的話，就連續(xù)進(jìn)幾針空白，把保留時間控制在剛出峰之后。最后在進(jìn)新配好的空白，應(yīng)該就沒事了吧。
我們保留生產(chǎn)現(xiàn)場不動，又重新進(jìn)行了取樣，結(jié)果還是超標(biāo)。這時實驗室對取樣用溶劑進(jìn)行單獨進(jìn)樣，空白溶劑沒有出峰沒有問題?，F(xiàn)在沒有被排除的就是取樣用棉簽了，這種棉簽我們每次取樣都會用，在車間清潔驗證中已經(jīng)應(yīng)用了很多年，但這次也就真是他的問題了。為了驗證真的是棉簽的差異，我們找到在進(jìn)行分析方法驗證時同批號的棉簽同與此次檢驗結(jié)果超限的棉簽分別制作了5支棉簽進(jìn)行送檢，最后真的出現(xiàn)了差異。老批號的棉簽結(jié)果均是未檢出，而新購的批次的棉簽所有空白樣品均超標(biāo)。這次結(jié)果找到了，但為了調(diào)查這些事情，也耽誤了車間兩天的生產(chǎn)時間，還增加了檢驗費(fèi)用真是得不償失。對于研發(fā)不說，提前一天或許產(chǎn)品就能早上市一天，也可能未來產(chǎn)品一天的銷量就是一個巨大的數(shù)字。
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