和黃醫(yī)藥宣布武田「呋喹替尼」獲美國FDA批準

       11月9日，和黃醫(yī)藥宣布其合作伙伴武田取得FRUZAQLA™（呋喹替尼/fruquintinib）的美國食品藥品監(jiān)督管理局（"FDA"）批準。這是一種口服靶向療法，用于治療既往曾接受過氟尿嘧啶類、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療、抗血管內皮 生長因子（"VEGF"）治療，以及抗表皮生長因子受體（EGFR）治療（若屬RAS野生型及醫(yī)學上適用）的成人轉移性結直腸癌患者。

       FRUZAQLA是美國首 個且唯一獲批用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌的針對全部三種VEGF受體激酶的高選擇性抑制劑，無論患者的生物標志物狀態(tài)如何。[1,2] 該批準通過優(yōu)先審評程序，較原定的處方藥用戶付費法案（PDUFA） 目標審評日期2023年11月30日提早了超過20天。

       FRUZAQLA是超過十年來美國批準的第一個用于治療轉移性結直腸癌的靶向療法， 無論患者的生物標志物狀態(tài)或既往的治療種類如何

       FRUZAQLA 在美國獲批觸發(fā)了來自武田（Takeda）金額為3,500萬美元的第一筆里程碑付款， 以及基于凈銷售額特許權使用費 -

       蘇慰國博士

       和黃醫(yī)藥首席執(zhí)行官兼首席科學官

       對于美國轉移性結直腸癌患者來說，這是一個具有里程碑意義的時刻，他們即將迎來急需的新治療選擇，在不對生活質量造成負面影響的前提下提高他們的生存率。過去五年來我們已在中國通過我們的創(chuàng)新腫瘤藥物改善患者的治療效果，而現(xiàn)在我們迎來了首 個在中國以外市場的上市批準，對于和黃醫(yī)藥來說這也是一個具有里程碑意義的時刻。2022 年末，我們啟動了一項合作伙伴策略，幫助推動我們的創(chuàng)新候選藥物走向全球，我們很高興看到這一新的戰(zhàn)略在短短一年后就初具成效。這項初步成功要歸功于我們的合作伙伴武田，看到了呋喹替尼的價值，我們擁有同樣的愿景，將其推向全球，并與我們一起努力獲得美國批準。我們期待與武田進一步合作，將 FRUZAQLA帶向全球患者。

       武田擁有全球獨家許可在中國以外的全球范圍內推進呋喹替尼針對所有適應癥的開發(fā)、商業(yè)化和生產(chǎn)。根據(jù)和黃醫(yī)藥與武田的協(xié)議條款，F(xiàn)RUZAQLA的FDA獲批將觸發(fā)3,500萬美元的里程碑付款。和黃醫(yī)藥可就監(jiān)管、開發(fā)和商業(yè)銷售里程碑收取額外的潛在付款外加基于凈銷售額的特許權使用費。呋喹替尼于2018年9月在中國獲批，由和黃醫(yī)藥與禮來公司合作開發(fā)并以商品名愛優(yōu)特?（ELUNATE?）上市銷售。

       Teresa Bitetti

       武田全球抗腫瘤事業(yè)部總裁

       結直腸癌是美國癌癥死亡的主要原因之一，在過去的十余年里，針對轉移性結直腸癌患者的創(chuàng)新寥寥可數(shù)。我們很自豪與和黃醫(yī)藥的合作使我們得以為這一患者群體帶來新的選擇，并期待繼續(xù)為這些資源依然匱乏的癌癥患者服務。

       FRUZAQLA的獲批是基于兩項大型III期臨床試驗的數(shù)據(jù)，包括：國際多中心臨床試驗FRESCO-2研究，其數(shù)據(jù)亦已于《柳葉刀 (The Lancet) 》上發(fā)表；以及于中國開展的FRESCO研究，其數(shù)據(jù)亦已于《美國醫(yī)學會雜志 (JAMA) 》上發(fā)表。上述研究探索了FRUZAQLA聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌患者。FRESCO及FRESCO?2研究均達到了其主要終點及關鍵次要終點，并在總共734名接受FRUZAQLA治療的患者中展現(xiàn)出了一致的獲益。各項研究的安全性特征亦保持一致。

       Cathy Eng 醫(yī)學博士 (MD, FACP)

       美國范德比爾特大學癌癥中心

       (Vanderbilt University Medical Center)

       轉移性結直腸癌的患者通常無法通過手術根治。作為癌癥治療的提供者，我們必須評估和考慮各項治療方案，以期在不影響生活質量的前提下提高患者的生存期。一種已證實可以帶來總生存期獲益且具有可控安全性特征的選擇性口服抗VEGF藥物對患者來說是有利的，可以讓患者延續(xù)其治療模式在家繼續(xù)接受抗VEGF治療。

       在美國，2023年估計將新增15.3萬例結直腸癌新癥，占所有癌癥新癥的7.8%。[3],[4] 約70%的結直腸癌患者在確診時或治療后疾病會發(fā)生轉移。轉移仍是結直腸癌相關死亡的主要原因。[5],[6]

       FRESCO及FRESCO-2研究的數(shù)據(jù)亦支持了向歐洲藥品管理局（"EMA"）提交的呋喹替尼上市許可申請，該申請已于2023年6月獲確認及受理。此外，一項向日本醫(yī)藥品和醫(yī)療器械局（"PMDA"）的申請亦于2023年9月提交。

       關于FRUZAQLA(呋喹替尼)

       FRUZAQLA（呋喹替尼）是一種選擇性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制劑。VEGFR抑制劑在抑制腫瘤的血管生成中起到至關重要的作用。FRUZAQLA被設計為擁有更高的激酶選擇性，旨在降低脫靶激酶活性，從而實現(xiàn)更高的藥物暴露、對靶點的持續(xù)覆蓋以及當潛在作為聯(lián)合療法時擁有更高的靈活度。迄今為止，F(xiàn)RUZAQLA展示出可控的安全性特征，其與其他抗腫瘤療法聯(lián)合使用的研究正在進行中。

       關于結直腸癌

       結直腸癌是始于結腸或直腸的癌癥。根據(jù)國際癌癥研究機構（IARC）的數(shù)據(jù)，結直腸癌是全球第三大常見癌癥。在2020年估計造成超過93.5萬人死亡。[7] 在美國，2023年估計將新增15.3萬例結直腸癌新癥以及5.3萬例死亡。[3] 在歐洲，結直腸癌是第二大常見癌癥，2020年約有52萬例新增病例和24.5萬例死亡。在日本，結直腸癌是最常見的癌癥，2020年估計有14.8萬例新增病例和6萬例死亡。[7] 盡管早期結直腸癌能夠通過手術切除，但轉移性結直腸癌目前治療結果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿足的醫(yī)療需求。雖然部分轉移性結直腸癌患者或可受益于基于分子特征的個性化治療策略，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點的突變。[8-12]

       關于FRESCO-2 III期研究

       FRESCO?2研究是一項在美國、歐洲、日本及澳洲開展的國際多中心臨床試驗，旨在探索FRUZAQLA（呋喹替尼）聯(lián)合最 佳支持治療對比安慰劑聯(lián)合最 佳支持治療用于治療經(jīng)治轉移性結直腸癌患者（NCT04322539）。該研究達到了主要終點及關鍵次要終點，研究顯示FRUZAQLA治療在總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）方面均達到具有統(tǒng)計學意義和臨床意義的顯著改善。FRESCO-2研究中FRUZAQLA的安全性特征與之前公布的FRUZAQLA臨床試驗中已知的特征一致。該研究的結果于2022年9月的歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會上公布，并隨后于《柳葉刀 (The Lancet) 》發(fā)表。[13],[14]

       重要安全性信息

       警告及注意事項

       在接受FRUZAQLA 治療的911名轉移性結直腸癌患者中，49%出現(xiàn)高血壓，其中19%出現(xiàn)3-4級事件，3 名患者（0.3%）出現(xiàn)高血壓危象。除非血壓得到良好控制，否則不要開始使用FRUZAQLA。第一個月每周監(jiān)測一次血壓，此后根據(jù)臨床指征至少每月監(jiān)測一次。視情況開始或調整降壓治療。根據(jù)高血壓的嚴重程度，暫停、減少劑量或永遠停用FRUZAQLA。

       出血事件可能于FRUZAQLA治療期間出現(xiàn)，包括嚴重、致命的事件。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，6%的患者出現(xiàn)胃腸道出血，其中1%出現(xiàn)≥3級事件，2名患者出現(xiàn)致命性出血。對于嚴重或危及生命的出血患者，永遠終止 FRUZAQLA。接受抗凝血藥物的患者需監(jiān)測國際標準化比值 （INR）水平。

       感染。FRUZAQLA 可能增加感染風險，包括致命感染。在911名接受FRUZAQLA治療的轉移性結直腸癌患者中，最常見的感染是尿路感染（6.8%）、上呼吸道感染（3.2%）和肺炎（2.5%）；致命感染包括肺炎（0.4%）、敗血癥（0.2%）、細菌感染（0.1%）、下呼吸道感染（0.1%）和感染性休克（0.1%）。若出現(xiàn)3級或4級感染或任何等級的感染惡化，需暫停FRUZAQLA。待感染得到控制后，再恢復原劑量的FRUZAQLA治療。

       胃腸穿孔可能于接受FRUZAQLA治療的患者中出現(xiàn)。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，1.3%出現(xiàn)≥3級胃腸道穿孔，包括1例致命事件。出現(xiàn)生胃腸穿孔或瘺管的患者應永遠停用FRUZAQLA。

       肝毒性。FRUZAQLA 可導致肝損傷。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，48%的患者出現(xiàn)丙氨酸轉氨酶（ALT）或天門冬氨酸轉氨（AST）升高，其中5%的患者出現(xiàn)≥3級事件，0.2%的患者出現(xiàn)致命事件。在開始使用FRUZAQLA之前和整個治療過程中應定期監(jiān)測肝功能（ALT、AST 和膽紅素）。應根據(jù)肝功能檢測升高所顯示的肝毒性的嚴重程度和持續(xù)性，暫停、減量或永遠停用FRUZAQLA。

       蛋白尿。FRUZAQLA可能引起蛋白尿。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，36%出現(xiàn)蛋白尿，2.5%的患者出現(xiàn)≥3級事件。在開始使用FRUZAQLA之前和整個治療過程中應定期監(jiān)測蛋白尿。若24小時蛋白尿定量≥2g，應暫停FRUZAQLA直至改善至≤1級蛋白尿并下調劑量繼續(xù)FRUZAQLA治療。出現(xiàn)腎病綜合征的患者應停用 FRUZAQLA。

       在911名接受FRUZAQLA治療的患者中，35%出現(xiàn)掌跖紅腫感覺（PPE），其中8%出現(xiàn)3級事件。根據(jù)PPE 的嚴重程度，暫停FRUZAQLA用藥，然后以原劑量或降低劑量恢復用藥。

       可逆性后部腦病變綜合征（PRES），在 911 名接受FRUZAQLA治療的患者中曾出現(xiàn)一例，這是一種通過MRI特征性發(fā)現(xiàn)診斷的皮質下血管源性水腫綜合征。任何出現(xiàn)癲癇、頭痛、視力障礙、精神錯亂或精神功能改變的患者應進行PRES評估。對于出現(xiàn)PRES 的患者應停用FRUZAQLA。

       傷口愈合延遲。在FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，1名患者出現(xiàn)2級傷口裂開事件。大手術前至少2周不要服用 FRUZAQLA。大手術后至少2周內請勿使用FRUZAQLA，直到傷口充分愈合。傷口愈合并發(fā)癥解決后恢復 FRUZAQLA治療的安全性尚未確定。

       動脈血栓栓塞事件。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，0.8%的患者出現(xiàn)動脈血栓栓塞事件。對于近期有血栓栓塞事件史的患者，需慎用 FRUZAQLA。對于出現(xiàn)動脈血栓栓塞的患者，應停用FRUZAQLA。

       對FD&C黃色5號（檸檬黃）及6號（日落黃FCF）的過敏反應。FRUZAQLA 1mg 膠囊含有FD&C黃色5號（檸檬黃），可能會在某些易感人群中引起過敏型反應（包括支氣管氣喘）。FRUZAQLA 1mg 含有FD&C黃色6號（日落黃FCF），可能會引起過敏反應。

       胚胎-胎仔毒性。根據(jù)動物研究的結果及其作用機制，孕婦服用FRUZAQLA可能會對胎兒造成傷害。應告知孕婦對胎兒的潛在風險。建議育齡女性和有育齡女性伴侶的男性在FRUZAQLA治療期間和最后一次給藥后2周內使用有效的避孕措施。

       不良反應

       FRUZAQLA治療后最常見（發(fā)生率≥20%）的不良反應包括高血壓、掌跖紅腫感覺（手足皮膚反應）、蛋白尿、發(fā)聲困難、腹痛、腹瀉和乏力。

       藥物相互作用：避免FRUZAQLA與強效或中度CYP3A誘導劑同時給藥。

       在特定人群中的使用

       哺乳：建議女性在FRUZAQLA治療期間以及最后一次用藥后2 周內不要哺乳。