誰(shuí)將成為下一個(gè)“生長(zhǎng) 激素王 者”？

       生長(zhǎng) 激素的發(fā)展歷經(jīng)數(shù)代，市面上在用的包括短效粉針、短效水針和長(zhǎng)效水針制劑。

       目前，全球有4款長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素獲批上市，分別是長(zhǎng)春高新子公司金賽藥業(yè)的金賽增、諾和諾德的Sogroya、Ascendis的Skytrofa和輝瑞的Ngenla，其中金賽增是全球第一支PEG化長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素制劑，也是我國(guó)唯一上市的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素制劑。

       隨著近期國(guó)內(nèi)長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素類藥物進(jìn)展不斷，長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素領(lǐng)域吹響競(jìng)爭(zhēng)號(hào)角。

       01

       全球僅4款，

       長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素上市分析

       據(jù)Frost&Sullivan數(shù)據(jù)，2018-2030年，全球兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥的治療市場(chǎng)規(guī)模均按照年復(fù)合增長(zhǎng)率6.4%遞增，到2030年將達(dá)60億美元[1]。

       中國(guó)方面，據(jù)藥智數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年我國(guó)生長(zhǎng) 激素類藥物市場(chǎng)規(guī)模超過50億元，逐年增加，有望很快突破百億大關(guān)。

       目前，全球有4款長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素獲批上市，分別是長(zhǎng)春高新子公司金賽藥業(yè)的金賽增、諾和諾德的Sogroya、Ascendis的Skytrofa和輝瑞的Ngenla，其中金賽增是全球第一支PEG化長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素制劑，也是我國(guó)唯一上市的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素制劑（圖1）。

       金賽藥業(yè)是我國(guó)生長(zhǎng) 激素的龍頭企業(yè)，主要業(yè)績(jī)來源于其核心王牌生長(zhǎng) 激素類藥物金賽增（長(zhǎng)效）和賽增（短效），2022年金賽增公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)銷售額約為4.89億元。金賽增已經(jīng)在美國(guó)申報(bào)臨床3期，預(yù)計(jì)2027年上市，金賽藥業(yè)在研的新一代長(zhǎng)效產(chǎn)品預(yù)計(jì)在明年年底啟動(dòng)美國(guó)臨床。

       Sogroya是諾和諾德將天然的人生長(zhǎng) 激素，經(jīng)過修飾與血漿蛋白白蛋白結(jié)合延長(zhǎng)其半衰期，使其可以每周給藥一次的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素。它也是第一款獲FDA批準(zhǔn)的用于治療成人生長(zhǎng) 激素缺乏癥的長(zhǎng)效制劑，并于2023年4月獲FDA擴(kuò)大了適應(yīng)癥，用于治療2.5歲及以上兒童的生長(zhǎng) 激素缺乏癥。

       2023年5月26日，歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)（CHMP）基于3期REAL4研究的數(shù)據(jù)對(duì)Sogroya的上市許可給予推薦，用于治療3歲及以上兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥患者。

       REAL4研究結(jié)果顯示：接受每周一次Sogroya與接受每日一次諾澤（短效生長(zhǎng) 激素）治療的患者的AHV分別為11.2cm/年和11.7cm/年，沒有顯著差異，達(dá)到了非劣效的主要終點(diǎn)。諾澤是海外生長(zhǎng) 激素主要品牌，2017銷售額已突破十億美元[2]。

       Skytrofa是由Ascendis基于TransCon（瞬時(shí)連接）技術(shù)開發(fā)的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素，是首 個(gè)獲FDA批準(zhǔn)的治療兒童生長(zhǎng) 激素缺乏癥（PGHD）的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素藥物。

       Ngenla是由OPKO原研的一款長(zhǎng)效羧基末端肽（CTP）修飾的人生長(zhǎng) 激素，輝瑞在2014年與OPKO就Ngenla達(dá)成合成協(xié)議由OPKO負(fù)責(zé)實(shí)施臨床項(xiàng)目，輝瑞負(fù)責(zé)產(chǎn)品注冊(cè)和商業(yè)化，于今年6月28日被FDA已批準(zhǔn)上市，用于治療3歲以上因?yàn)閮?nèi)源性生長(zhǎng) 激素分泌不足導(dǎo)致生長(zhǎng)緩慢的兒童患者。

       02

       誰(shuí)將成為下一個(gè)

       “生長(zhǎng) 激素強(qiáng)者”？

       我國(guó)大約有500萬(wàn)矮小癥患者，但僅5%接受治療。長(zhǎng)效制劑雖然可以解決患者每日注射一次的痛苦，但是治療費(fèi)用昂貴，如金賽增每年需花費(fèi)十多萬(wàn)，而Skytrofa海外費(fèi)用約20萬(wàn)/年。

       目前國(guó)內(nèi)只有金賽增這一款長(zhǎng)效制劑獲批上市，超50億市場(chǎng)亟待瓜分，其中安科生物已經(jīng)報(bào)產(chǎn)，維昇藥業(yè)、天境生物和特寶生物等均已進(jìn)入臨床3期（圖2）。

       PEG化重組人生長(zhǎng) 激素注射液

       安科生物的PEG化重組人生長(zhǎng) 激素注射液已于2019年完成臨床試驗(yàn)，預(yù)計(jì)今年年底或者明年年初報(bào)產(chǎn)，同時(shí)安科生物還在開發(fā)重組人生長(zhǎng) 激素-Fc融合蛋白注射液長(zhǎng)效制劑AK2017，AK2017的臨床試驗(yàn)申請(qǐng)于去年10月獲得NMPA受理。

       Skytrofa

       不同于金賽增用修飾的生長(zhǎng) 激素進(jìn)行PEG化，Skytrofa是通過可水解接頭將未修飾的22 kDa重組人生長(zhǎng) 激素分子共價(jià)連接到PEG載體制成，于2021年8月獲FDA批準(zhǔn)用于治療兒童生長(zhǎng) 激素缺乏。

       獲FDA批準(zhǔn)是基于3期heiGHt試驗(yàn)的結(jié)果：在第52周，Skytrofa治療組的AHV（年化生長(zhǎng)速率）為11.2cm/年，每日注射短效生長(zhǎng) 激素AHV為10.3cm/年，治療差異為0.9cm/年，在該試驗(yàn)中，Skytrofa達(dá)到了AHV非劣效性的主要目標(biāo)[3]。

       Ascendis與維梧資本（Vivo Capital）合資建立的維昇藥業(yè)擁有Skytrofa在大中華區(qū)的獨(dú)家授權(quán)，中文名為“隆培 促生長(zhǎng)素”。

       去年11月，維昇藥業(yè)公布了Skytrofa在中國(guó)3期臨床試驗(yàn)的關(guān)鍵數(shù)據(jù)結(jié)果：Skytrofa或生長(zhǎng) 激素日制劑治療52周后，AHV分別為10.66 cm/年和9.75 cm/年,差異0.91cm[4]。

       維昇藥業(yè)預(yù)計(jì)將于2023年第四季度向國(guó)家藥監(jiān)局提交生物制劑許可申請(qǐng)（BLA），Skytrofa有潛力成為中國(guó)首 個(gè)未經(jīng)修飾的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素藥物。

       伊坦生長(zhǎng) 激素

       由Genexine基于其專利hyFc?技術(shù)開發(fā)的長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素，hyFc部分由人免疫 球蛋白D（IgD）和G4（IgG4）的一部分組成。

       2015年10月，天士力子公司Tasgen（后來被天境生物收購(gòu)）從Genexine引進(jìn)獲得了伊坦生長(zhǎng) 激素在中國(guó)地區(qū)開發(fā)、生產(chǎn)和商業(yè)化的權(quán)益，2021年11月，天境生物將該產(chǎn)品的商業(yè)化權(quán)益授權(quán)給濟(jì)川藥業(yè)。

       此前，伊坦生長(zhǎng) 激素臨床2期結(jié)果顯示：每周一次0.8mg/kg、1.2mg/kg和每月兩次2.4mg/kg皮下注射伊坦生長(zhǎng) 激素的身高增長(zhǎng)率分別為11.5cm/年、11.54cm/年和11.86cm/年，而每日注射一次健豪寧身高增長(zhǎng)率為11.24cm/年。而且，伊坦生長(zhǎng) 激素比金賽增擁有更長(zhǎng)的半衰期，單次劑量的半衰期為77.75至141.95個(gè)小時(shí)，金賽增為32小時(shí)[5]。

       今年8月，天境生物在公布2023年H1財(cái)報(bào)時(shí)透露了伊坦生長(zhǎng) 激素關(guān)鍵3期研究取得積極成果，在第52周達(dá)到了AHV的主要終點(diǎn)，平均AHV伊坦生長(zhǎng) 激素為10.76cm/年，諾澤為10.28cm/年，差異為0.47 cm/年，非劣效性p值<0.0001[6]。

       伊坦生長(zhǎng) 激素耐受性良好，沒有藥物報(bào)告由于治療相關(guān)的不良事件而停藥。天境生物計(jì)劃在2024年提交伊坦生長(zhǎng) 激素的上市申請(qǐng)。

       03

       小結(jié)

       生長(zhǎng) 激素的需求日漸增長(zhǎng)，長(zhǎng)效生長(zhǎng) 激素可以大大減少患者給藥次數(shù)，更能被患者接受，但是長(zhǎng)效相對(duì)于短效制劑來說價(jià)格昂貴，經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重，更長(zhǎng)效和便宜好用的生長(zhǎng) 激素是未來發(fā)展趨勢(shì)。