實體瘤領(lǐng)域“大撤退”，諾華在想什么

       在創(chuàng)新藥生態(tài)中，制藥巨頭的一舉一動無疑是風(fēng)向標(biāo)一般的存在。只要盯住巨頭在做什么、追趕什么，就能描繪制藥行業(yè)風(fēng)起云涌、潮漲潮落的晴雨表。

       過去一年中，諾華的管線變動，向我們傳遞了一個隱秘的真相：諾華對于實體瘤的興趣正在變淡。

       從2022年二季度到2023年二季度，一年時間里，諾華管線中的實體瘤藥物從42款被削減到了28款，實體瘤產(chǎn)品在諾華管線中的比重也從28%下降到了21%。

       事實上，即便不看整體管線的變動，諾華在實體瘤領(lǐng)域的撤退也有跡象可循。在最近幾個月時間里，諾華先后終止與三家藥企合作的實體瘤療法。

       在全球大部分藥企正朝著實體瘤高歌猛進的時候，諾華卻在逆行業(yè)潮流而行。作為全球TOP10制藥巨頭之一，諾華在實體瘤領(lǐng)域的“掉頭”，究竟是嗅到了什么先機？還是純粹而決絕地拋棄了自己并不占優(yōu)勢的領(lǐng)域？

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       “重災(zāi)區(qū)”，1/3實體瘤管線被砍

       在過去一年里，諾華在實體瘤領(lǐng)域的投入以肉眼可見的速度縮水。尤其是早期管線，更是“重災(zāi)區(qū)”。

       具體來看，諾華砍掉了9款處于一期臨床階段實體瘤管線，其中大多數(shù)是成藥不確定性較高的新興靶點。

       比如，被砍掉的TNO115是一款SHP2抑制劑。SHP2是一種蛋白酪氨酸磷酸酶，由于磷酸酶催化域高度保守，催化位點抑制劑普遍缺乏選擇性，使磷酸酶臨床開發(fā)大大受限于毒性反應(yīng)，難度較高。此前，艾伯維、賽諾菲紛紛放棄這一靶點的藥物研發(fā)，在這樣的背景下，諾華選擇放棄并不奇怪。

       再比如，另一款被砍掉的TGFβ抑制劑NIS793，同樣前路未知。此前，臨床上靶向TGF-β通路的藥物存在小分子、抗體、配體、寡核苷酸等，通通遭遇失敗或毒副作用，尤其是默克PD-L1/TGF-β雙抗失敗，更是為TGFβ添上了一抹陰霾。

       由于藥物的有效性和安全性尚未確定，所以諾華停止了與Xoma合作開發(fā)NIS793的計劃，徹底放棄了TGFβ靶點，針對這一藥物的一期臨床及三期臨床試驗均被畫上了句號。

       這兩個靶點之外，諾華終止的早期臨床產(chǎn)品還有新興免疫調(diào)節(jié)劑、Porcupine抑制劑、IL-15和IL-15α重組異二聚體、KRAS抑制劑針對KRAS G12C突變的一項實體瘤臨床試驗，以及兩款未披露靶點的產(chǎn)品。

       在二期臨床藥物上，諾華僅砍掉了一款A(yù)2aR抑制劑藥物NIR178。

       在實體瘤的三期臨床管線上，除了上文所述的NIS793，與百濟神州合作的替雷利珠單抗、ACZ885均被砍掉。

       其中，ACZ885是一款I(lǐng)L-1b抑制劑，諾華曾在一項針對心血管疾病開展的III期CANTOS試驗事后分析中發(fā)現(xiàn)，肺癌死亡率隨著藥物劑量增加而顯著降低，基于此諾華啟動了該藥促腫瘤炎癥轉(zhuǎn)變的概念驗證。

       不幸的是，在兩項針對NSCLC的臨床III期研究中，均未達到改善OS的主要終點。在這一藥物無力回天后，諾華決定放棄。

       總體來看，實體瘤領(lǐng)域雖然仍是諾華布局的五大領(lǐng)域之一，但與過去相比，諾華在這一領(lǐng)域的投入明顯縮減。

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       在不占優(yōu)勢的熱門領(lǐng)域后退

       看到這里，你可能有疑問，為什么諾華在實體瘤領(lǐng)域的探索愈發(fā)保守？

       要知道，腫瘤可是創(chuàng)新藥第一大市場，據(jù)WHO數(shù)據(jù)，2021年全球新發(fā)癌癥1975.8萬例，其中血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬例，占比不到10%。剩下的90%，都是新發(fā)實體瘤患者。

       有機構(gòu)預(yù)測，到2030年，全球腫瘤市場規(guī)模預(yù)計高達2900億美元。在這一領(lǐng)域，已經(jīng)誕生了不少重磅炸 彈藥物。在當(dāng)前35種重磅炸 彈中，排名前10的腫瘤學(xué)藥企貢獻了其中的31種。因此，幾乎所有排名靠前的全球大藥企，都在圍繞著腫瘤領(lǐng)域展開全方位的布局。

       典型如阿斯利康，品嘗過DS-8201帶來的勝利果實后，阿斯利康通過自研+引進，正全面布局實體瘤研發(fā)。

       諾華卻逆行業(yè)潮流而行，其對外表示，這是因為美國醫(yī)保談判帶來的壓力。上述靶點未明確的藥物研發(fā)風(fēng)險本就高，而在美版醫(yī)保談判出爐后，這些藥物可能面臨著上市后還未賺回研發(fā)投入，就被納入談判的情況，諾華很有可能連研發(fā)投入都賺不回來。

       但除此之外，諾華在實體瘤上的撤退更深層的原因或許是公司整體策略的轉(zhuǎn)向。

       此前，在電話會議中，諾華表示產(chǎn)品管線的去留是根據(jù)研發(fā)和治療戰(zhàn)略的匹配程度、商業(yè)潛力和整體價值以及競爭格局來決定。若是從這幾個維度來分析，諾華在實體瘤上的后退選擇不難理解。

       從治療戰(zhàn)略匹配程度來看，諾華現(xiàn)有管線實際上與腫瘤藥物的協(xié)同性并不強。與阿斯利康手握DS-8201、默沙東手握K藥不同，在腫瘤領(lǐng)域，諾華并沒有太多的超級重磅產(chǎn)品。

       根據(jù)諾華2022年財報，8款核心產(chǎn)品中只有Kisqali和Pluvicto兩款產(chǎn)品針對實體瘤，整體實體瘤板塊為公司帶來的收入也僅占比11%。

       尤其是在IO療法的布局上，由于諾華已經(jīng)基本放棄了自研的PD-1抑制劑 spartalizumab，那么,在許多以PD-1為基石的療法療法的布局上，諾華也就難以占據(jù)優(yōu)勢地位。

       因此，對諾華來說，繼續(xù)推進以PD-1為首組合的IO療法，可能并不是一個合適的策略。

       諾華全球藥品開發(fā)總裁兼首席醫(yī)學(xué)官Shreeram Aradhye此前曾對外表示，公司縮減管線主要基于兩方面的考量，一方面，確定核心治療領(lǐng)域；另一方面，能將資源和人力盡可能地聚焦在最關(guān)注的治療領(lǐng)域上，借此進一步加強研發(fā)成功率。

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       在優(yōu)勢領(lǐng)域的創(chuàng)新布局更進一步

       當(dāng)然，諾華在實體瘤領(lǐng)域投入的資源減少，必然會在其他領(lǐng)域加大資源投入。

       事實上，近些年來諾華積極投身于新興技術(shù)平臺。目前公司已經(jīng)擁有5大技術(shù)平臺，包括靶向蛋白質(zhì)降解技術(shù)、細(xì)胞療法、基因療法、放射 性配體療法以及RNA療法。其中，多個領(lǐng)域，諾華均處于領(lǐng)先地位。

       比如在小核酸領(lǐng)域，諾華的布局在各大藥企中最為靠前。早在1998年，諾華與ionis合作研發(fā)的ASO藥物fomivirsen已經(jīng)獲批上市，成為全球第一款上市的ASO藥物。

       雖然這款藥物最終因為銷售額過低而退市，但是諾華在這一領(lǐng)域的布局從未停止。2021年12月，諾華的siRNA療法Leqvio獲批上市，成為全球首 個能夠降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）的siRNA療法。

       在放射 性核素領(lǐng)域，諾華也是當(dāng)之無愧的領(lǐng)軍企業(yè)。2022年3月，諾華核素藥物Pluvicto獲得FDA批準(zhǔn)，用于PSMA陽性轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性前列腺癌三線治療，成為了全球第一款靶向PSMA的放射 性配體療法。

       為了鞏固自己在核藥領(lǐng)域的領(lǐng)先地位，諾華不斷加碼研發(fā)。今年以來，其先后與Bicycle、3BP達成合作，開發(fā)雙環(huán)肽和成纖維細(xì)胞活化蛋白（FAP）靶向放射 性療法。

       近兩年以來，諾華的并購交易也多是圍繞著AAV基因療法、體內(nèi)基因編輯療法、RNAi療法等新興技術(shù)。

       看起來，相比于在不占優(yōu)勢的腫瘤領(lǐng)域內(nèi)卷，諾華更傾向于在新興領(lǐng)域打造一條屬于自己的護城河，從而形成更具優(yōu)勢的研發(fā)能力和生產(chǎn)規(guī)模。

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       追逐安全感和確定性

       事實上，不只是諾華，最近兩年在宏觀經(jīng)濟壓力、政策調(diào)整等大環(huán)境的影響下，不少大藥企都開始在戰(zhàn)略層面傾向于聚焦優(yōu)勢領(lǐng)域。

       在過去的2022年，制藥業(yè)務(wù)收入全球排名前10的大藥企砍掉的管線超過50項。大藥企頻頻砍管線背后的邏輯均是，從不具優(yōu)勢的領(lǐng)域抽身，讓自己更加聚焦、提高投資回報率。

       畢竟，一家藥企的精力總是有限的，人、財、物的資源也是有限的，想要把有限的資源發(fā)揮出最大的效果，必須要集中起來使用，也就是將資源集中到優(yōu)勢領(lǐng)域，不斷尋求實質(zhì)性的突破、增強競爭優(yōu)勢，進而拓寬自己的護城河。

       考慮到當(dāng)前這個不確定的環(huán)境下，即便是更具資源優(yōu)勢的大藥企，也開始未雨綢繆，更在意安全感和確定性。

       回到國內(nèi)來說，如何進一步聚焦優(yōu)勢產(chǎn)品，以及構(gòu)建篩選市場切實需要的管線，也應(yīng)該是各家需要思考的關(guān)鍵性問題。

       尤其在當(dāng)下的生物制藥寒冬里，聚焦優(yōu)勢戰(zhàn)略更是適用于大部分biotech。在當(dāng)下，守住核心產(chǎn)品，砍掉一些當(dāng)下不能帶來業(yè)績、未來預(yù)期有限或渺茫的產(chǎn)品，才能擁有更大的可能，成功穿越這場漫長的寒冬。