超70億美元：2023年前三季度ADC藥物市場規(guī)模初曝光，全年有望破百億

       ADC無疑是近幾年最火的研究領(lǐng)域之一，截至目前，全球有15款獲批的ADC藥物，其中13款在美國上市，1款在中國上市以及1款在日本上市。

       ADC的市場規(guī)模逐年增大，2022年全球銷售規(guī)模超過70億美元，今年前九個(gè)月主要產(chǎn)品銷售額已超70億美元，全年有望突破百億美元大關(guān)（圖1）。其中靶向HER2的兩款A(yù)DC藥物Enhertu和Kadcyla銷售額最高，預(yù)計(jì)今年都將突破20億美元。下文梳理了幾款代表性藥物，以供讀者參考。

       01

       羅氏：Kadcyla和Polivy

       Kadcyla（恩美曲妥珠單抗）是由羅氏和ImmunoGen共同研發(fā)的第一款獲批靶向HER2的ADC產(chǎn)品，相繼于2013年2月和2020年1月在美國和中國上市。

       Kadcyla屬于第二代ADC，通過不可裂解的硫醚鍵連接子（MCC linker）將微管抑制劑DM1與靶向HER2的人源化IgG1單抗trastuzumab（曲妥珠單抗）偶聯(lián)而得（圖2）[1]。

       Kadcyla在包括美國和歐盟在內(nèi)的100多個(gè)國家/地區(qū)被批準(zhǔn)上市，單藥或者聯(lián)合用藥用于治療既往接受過赫賽汀和紫杉烷類化療的HER2陽性晚期乳腺癌患者。

       Kadcyla還在美國和歐盟獲批用于HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助（術(shù)后）治療，這些在接受包括赫賽汀和紫杉烷類化療在內(nèi)的新輔助（術(shù)前）治療后，有殘留浸潤性疾病的患者可以使用。

       作為第一款上市的HER2 ADC產(chǎn)品，自上市以來，銷售額逐年上升，2021年Kadcyla全球銷售額為21.8億美元，2022年達(dá)到22.89億美元。

       2023 Q1銷售額為5.09億瑞士法郎（按當(dāng)下1瑞士法郎約等于1.112美元，約5.66億美元，下同），同比增長5%；2023 Q2銷售額為4.92億瑞士法郎（約5.47億美元），同比下降5%；2023 Q3銷售額為4.85億瑞士法郎（約5.39億美元），同比增長5%，今年前三個(gè)季度總的銷售額達(dá)到14.86億瑞士法郎（約16.52億美元），同比去年增長2%，增長放緩的主要原因?yàn)樯镱愃扑幒虴nhertu的競爭（圖3）[2]。

       Polivy（泊洛妥珠單抗）是由羅氏研發(fā)的第一款獲批靶向CD79b的ADC藥物，相繼于2019年6月和2023年1月在美國和中國獲批上市，用于治療彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）。

       Polivy是通過可裂解型連接子mc-vc-PABC將細(xì)胞毒素MMAE（單甲基奧瑞他汀E）和CD79單抗Polatuzumab連接組成，DAR為3-4，分子量約150kDa（圖4）。

       今年4月份，F(xiàn)DA批準(zhǔn)Polivy聯(lián)合R-CHP方案（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺+多柔比星+潑尼松）一線治療DLBCL患者，該聯(lián)合方法是近20年來獲FDA批準(zhǔn)一線治療DLBCL的第一款新療法。

       此次獲批基于POLARIX試驗(yàn)，研究結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療R-CHOP相比，Polivy組將疾病進(jìn)展、復(fù)發(fā)或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了27%，具有相當(dāng)?shù)陌踩訹3]。

       Polivy自2019年上市以來銷售額穩(wěn)步上升，2020年銷售額為1.81億美元，2021年銷售額達(dá)到3.26億美元，2022年全年銷售額5.91億美元，2023年第一季度銷售額為1.5億瑞士法郎（約1.67億美元），同比增長96%；第二季度銷售額達(dá)到2.03億瑞士法郎（約2.26億美元），同比增長129%；第三季度銷售額為2.52億瑞士法郎（約2.8億美元），同比增長144%，前九個(gè)月總銷售額為6.05億瑞士法郎（約6.73億美元），Polivy的放量增長得益于一線治療DLBCL適應(yīng)癥的獲批（圖5）。

       02

       阿斯利康/第一三共：Enhertu

       Enhertu（德曲妥珠單抗）是由阿斯利康和第一三共聯(lián)合開發(fā)和商業(yè)化的ADC，相繼于2019年12月和2023年2月在美國和中國獲批上市。

       Enhertu是一款三代ADC藥物，通過可切割的四肽連接體將細(xì)胞毒性拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑Dxd（效能比伊立替康高10倍）與HER2單抗trastuzumab（曲妥珠單抗）組成，其DAR值達(dá)理論最大值8，具有避免耐藥、特異性強(qiáng)、高細(xì)胞毒性和安全性良好的特點(diǎn)。

       與Kadcyla相比，Enhertu的連接子為可裂解型，具有一定的旁殺傷效應(yīng)（圖6）[2]。

       Enhertu可謂是一個(gè)全能型選手，不僅攻克了Kadcyla沒有攻克下的胃癌適應(yīng)癥，還顛覆了乳腺癌患者的治療方式，今年7月份，Enhertu在中國獲批成為首 個(gè)HER2定向治療HER2低轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的藥物。

       截至目前，Enhertu已在全球至少獲批5項(xiàng)腫瘤適應(yīng)證：HER2陽性乳腺癌、胃癌、胃食管交界處癌、HER2低表達(dá)乳腺癌和非小細(xì)胞肺癌，不止于此，Enhertu還向泛瘤種發(fā)起沖擊。

       Enhertu的推薦劑量為5.4 mg/kg，每3周一次（21天周期）靜脈滴注，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可接受的毒性。今年6月9日，Enhertu（優(yōu)赫得?）在內(nèi)地掛網(wǎng)價(jià)格為 9,432元/100 mg。以55kg計(jì)算，每月治療費(fèi)用約為42,444元。加上贈(zèng)藥項(xiàng)目，費(fèi)用將進(jìn)一步降低。

       10月31日，第一三共發(fā)布2023財(cái)年上半年（4-9月）財(cái)報(bào)，其中Enhertu總收入1830億日元（按2023財(cái)年匯率1美元=130日元算，約為14.08億美元），同比增長80%，包括1734億日元（13.34億美元）全球銷售額以及96億日元預(yù)付款和里程碑付款，根據(jù)第一三共的財(cái)報(bào)，2022Q4 Enhertu的銷售額為678億日元（約5.21億美元）。

       4-9月，Enhertu美國市場銷售額為1059億日元（8.15億美元），歐洲市場銷售額392億日元（3.02億美元），日本市場銷售額為104億日元（0.8億美元），亞洲市場銷售額179億日元（1.38億美元），隨著多項(xiàng)已獲批適應(yīng)癥人群滲透，預(yù)計(jì)全球全年市場將達(dá)到3816億日元（27.6億美元）。

       不過與很多重磅藥物類似，Enhertu也遇到了專利糾紛問題。此前，Seagen起訴第一三共侵權(quán)其專利10808039，專利10808039為專利7498298分案的續(xù)案申請，后者的申請日為2004年11月5日。

       10月18日，第一三共宣布美國得克薩斯州地方法院對其與Seagen的專利糾紛做出最終裁決，判定第一三共在2022年4月1日至-2024年11月4日，向Seagen支付DS-8201銷售額的8%作為專利許可費(fèi)。此前，第一三共已經(jīng)被判賠4180萬美元[4]。

       03

       ImmunoGen：Elahere

       Elahere是ImmunoGen研發(fā)的一種始創(chuàng)靶向葉酸受體α（FRα）的ADC藥物，于2022年11月被FDA加速批準(zhǔn)用于治療曾接受過1到3種全身治療方案，且FRα陽性、鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的成人患者。

       2020年10月，華東醫(yī)藥以交易總金額超過3億美元從ImmunoGen獲得Elahere大中華地區(qū)的權(quán)益，國內(nèi)尚無FRα ADC產(chǎn)品上市。今年10月份，索米妥昔單抗注射液（Elahere）的上市許可申請（MAA）獲得受理，申報(bào)適應(yīng)癥為既往接受過1-3線系統(tǒng)性治療的FRα陽性的鉑類耐藥的上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌成年患者，有望成為國內(nèi)第一款獲批的靶向FRα的ADC產(chǎn)品。

       Elahere除了在中國的上市許可申請獲得受理之外，它用于治療FRα陽性鉑耐藥卵巢癌（PROC）的MAA也獲得歐洲藥品管理局（EMA）的受理，以支持在歐洲的批準(zhǔn)和上市。

       而且，ImmunoGen也與武田藥品工業(yè)株式會(huì)社（武田）合作，授予武田在日本開發(fā)和商業(yè)化Elahere的獨(dú)家許可。ImmunoGen收到2321萬美元的預(yù)付款，并且是除了分級特許權(quán)使用費(fèi)外，還有資格獲得高達(dá)約13.52億美元的監(jiān)管和商業(yè)里程碑付款。

       Elahere自上市后放量迅速，超出預(yù)期，2023年一季度的銷售額為2950萬美元，二季度為7740萬美元，根據(jù)11月2號ImmunoGen發(fā)布的財(cái)報(bào)，前九個(gè)月銷售額超過2.1億美元，第三季度美國凈銷售額為1.052億美元。

       04

       Seagen/武田：Adcetris

       Adcetris是由Seagen（后被輝瑞收購）原研，后來與武田聯(lián)合開發(fā)的靶向CD30的ADC產(chǎn)品，相繼于2011年和2020年在美國和中國獲批上市，用于治療霍奇金淋巴瘤（HL）和系統(tǒng)性間變性大細(xì)胞淋巴瘤（sALCL）。

       Adcetris在2021年被歐盟批準(zhǔn)作為CD30表達(dá)的sALCL一線治療藥物，成為全球第一個(gè)用于一線治療的ADC。

       Adcetris是第二代ADC藥物，由CD30的單抗brentuximab通過二肽連接子和細(xì)胞毒性藥物微管蛋白抑制劑MMAE偶聯(lián)而得（圖7）[2]。

       Adcetris自上市以來銷售額穩(wěn)步上升，2022年銷售額達(dá)到14.69億美元，今年前九個(gè)月銷售額達(dá)到14.73億美元，已超過去年全年的銷售額，增速明顯。

       05

       Padcev

       Padcev（恩諾單抗）是由Seattle Genetics和Astellas合作開發(fā)的第一款靶向Nectin-4的ADC藥物，Nectin-4屬于Nectins家族，Nectins可以介導(dǎo)同型或異型細(xì)胞-細(xì)胞粘附。

       Nectin-4在多種人類惡性腫瘤中過表達(dá)且與癌癥進(jìn)展和預(yù)后不良有關(guān)，因此Nectin-4成為一種潛在的生物標(biāo)志物和有前途的治療靶點(diǎn)。

       Padcev首次于2019年12月被FDA加速批準(zhǔn)，今年3月它的生物制品上市許可申請（BLA）獲得CDE受理，用于治療既往接受過PD-1/PD-L1抑制劑和含鉑化療治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌（la/mUC）患者的生物制品上市許可申請（BLA）。

       Padcev使用Seattle Genetics的專有連接技術(shù)，將微管破壞劑MMAE和靶向Nectin-4的人IgG1單克隆抗體enfortumab連接而得，如上圖4所示，它與Polivy結(jié)構(gòu)類似。

       10月份，默沙東公布了與Seagen和安斯泰來合作進(jìn)行的III期KEYNOTE-A39試驗(yàn)（也稱為EV-302）的結(jié)果，該試驗(yàn)評估了K藥加Padcev與化療（吉西他濱加順鉑或卡鉑）相比，用于既往未經(jīng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌患者（la/mUC）。

       研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與化療相比，K藥加Padcev顯著改善了總生存期（OS），使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了53%（中位OS分別為31.5個(gè)月和16.1個(gè)月），中位OS改善超過15個(gè)月；K藥加Padcev在無進(jìn)展生存期（PFS）方面也取得了顯著改善，將疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了55%（中位PFS分別為12.5個(gè)月和6.3個(gè)月）[5]。

       此前，F(xiàn)DA已加速批準(zhǔn)Padcev和K藥的組合療法，一線治療不適于接受含順鉑化療的la/mUC患者。

       Padcev自2021年被FDA完全批準(zhǔn)之后快速打開了市場，2022年全球銷售額已達(dá)7.57億美元，2023年前九個(gè)月銷售額達(dá)到7.71億美元，增速明顯。

       小結(jié)

       ADC的火爆毋庸置疑，今年前九個(gè)月銷售規(guī)模已超過70億美元，全年有望突破百億美元。

       Kadcyla和Enhertu銷量最高，Enhertu今年銷售額也有望突破20億美元（匯率會(huì)有所影響），Enhertu、Polivy、Elahere、Adcetris和Padcev等放量增速明顯。