近日，齊魯制藥艾帕洛利單抗（QL1604）I期臨床研究結(jié)果在線發(fā)表于學(xué)術(shù)期刊《免疫學(xué)前沿》《Frontiers in Immunology》（2022年影響因子：7.3）。論文題目為《評估人源化抗PD-1單克隆抗體QL1604在晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)/藥效學(xué)和抗腫瘤療效的首次人體、開放、劑量遞增和劑量擴(kuò)展的I期研究》。該研究是艾帕洛利單抗首次人體研究，由浙江省腫瘤醫(yī)院范云教授團(tuán)隊牽頭開展。
艾帕洛利單抗為齊魯制藥開發(fā)的一款重組抗PD-1人源化單克隆抗體，研究結(jié)果表明，這款創(chuàng)新型生物藥具有良好的安全性、耐受性及藥代動力學(xué)（PK）/藥效學(xué)（PD）特征，并顯示出抗腫瘤活性，為進(jìn)一步開展艾帕洛利單抗臨床研究提供了證據(jù)。
研究背景和目的
該研究是艾帕洛利單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中開展的開放標(biāo)簽、I期臨床研究。研究的主要目的是觀察艾帕洛利單抗的安全性、耐受性，確定后續(xù)臨床研究的推薦劑量。
研究設(shè)計和患者分布
該研究包括劑量遞增和劑量擴(kuò)展兩個階段。2019年5月29日至2020年7月24日，共35例患者入組并接受艾帕洛利單抗治療。至數(shù)據(jù)截止時間（2022年7月14日），仍有4例患者在接受治療。研究設(shè)計和患者分布如下圖所示。
圖片來源：齊魯制藥官微
安全性、耐受性和療效結(jié)果
在艾帕洛利單抗3 mg/kg每2周1次（Q2W）組的6例患者中，1例（16.7%）患者（胸腺癌）發(fā)生劑量限制性毒性（DLT），為3級重癥肌無力和免疫介導(dǎo)的肌炎。在擬定最高遞增劑量10 mg/kg 水平未出現(xiàn)DLT，因此未找到明確的最大耐受劑量（MTD），耐受性良好。
共有94.3%（33/35）的患者發(fā)生不良事件（AEs），其中82.9%（29/35）為藥物相關(guān)不良事件(TRAEs)。安全性特征與既往報道的PD-1單克隆抗體一致。最常見的TRAEs（≥10%）為疲勞（37.1%）、貧血（22.9%）、血促甲狀腺激素增加（17.1%）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高（17.1%）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）升高（14.3%）、白細(xì)胞計數(shù)減少（11.4%），皮疹（14.3%）和瘙癢（14.3%）。大多數(shù)TRAEs為1至2級。3級及以上TRAEs發(fā)生率為17.1%（6/35）。未發(fā)生5級TRAE。
共有17例（48.6%）患者發(fā)生免疫相關(guān)不良事件（irAEs），最常見的irAEs為血促甲狀腺素升高（17.1%）；4例（11.4%）患者發(fā)生3級及以上irAEs，3例（8.6%）患者發(fā)生輸注相關(guān)不良事件（均為1-2級）。
安全性數(shù)據(jù)顯示，艾帕洛利單抗安全可管理，未觀察到新的安全性信號。
共有7例（20.0%）患者達(dá)到部分緩解（PR），5例（14.3%）患者達(dá)到疾病穩(wěn)定（SD）?？陀^緩解率（ORR）為20.0%（7/35），疾病控制率（DCR）為34.3%（12/35）（如下圖）。緩解患者的中位緩解持續(xù)時間（DOR）為26.64個月（95% CI，2.79-不可評估）。
艾帕洛利單抗療效泳道圖
藥動/藥效學(xué)結(jié)果
在0.3 mg/kg至10 mg/kg劑量范圍內(nèi)，艾帕洛利單抗的半衰期（T1/2）為3至11天，藥物暴露與劑量呈線性關(guān)系，如下圖。
艾帕洛利單抗單次給藥后平均血藥濃度
藥效學(xué)結(jié)果顯示，艾帕洛利單抗3 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q3W, 10 mg/kg Q2W和200 mg Q3W固定劑量給藥后，在給藥后的1個周期內(nèi)，PD-1平均受體占有率（RO）均大于80%。
總結(jié)
艾帕洛利單抗單藥治療晚期或轉(zhuǎn)移性實體瘤的安全性和藥代動力學(xué)特征良好，顯示出明確的抗腫瘤療效信號。3mg/kg Q3W和200mg固定劑量Q3W確定為后續(xù)臨床研究的推薦劑量。
目前艾帕洛利單抗治療經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的、不可切除或轉(zhuǎn)移性錯配修復(fù)缺陷型（dMMR）或高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定型（MSI-H）晚期實體瘤患者的臨床研究已達(dá)到主要研究終點，新藥上市申請已于2023年9月17日獲得國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心受理。
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