“撿漏”P(pán)D-1將為三生制藥帶來(lái)多大的好處？

       進(jìn)入創(chuàng)新藥時(shí)代，PD-1L1產(chǎn)品正在成為各大藥企的標(biāo)配，如果彈藥庫(kù)里沒(méi)有一款PD-1L1產(chǎn)品，出門(mén)都不好意思和同行說(shuō)自己是創(chuàng)新型企業(yè)。因此我們看到，正大天晴拿下康方生物PD-1派安普利單抗商業(yè)化權(quán)益之后，又加碼自己的PD-L1單抗TQB2450研發(fā)；康寧杰瑞、先聲藥業(yè)、思路迪三家藥企共同擁有PD-L1恩沃利單抗權(quán)益等。

       而今，又一個(gè)鮮活的例子產(chǎn)生，三生制藥通過(guò)“鈔能力”也拿下了一款PD-1。

       成色如何？

       近日，三生制藥發(fā)布公告稱(chēng)，已與基石藥業(yè)簽署抗PD-1單抗Nofazinlimab(CS1003）的許可協(xié)議和生產(chǎn)技術(shù)轉(zhuǎn)移協(xié)議，三生制藥將獲得該藥在大陸地區(qū)包含開(kāi)發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)和商業(yè)化在內(nèi)的獨(dú)家權(quán)益，代價(jià)為6000萬(wàn)元人民幣作為首付款、上限達(dá)近億元人民幣的研發(fā)及注冊(cè)里程碑付款，以及商業(yè)化階段的銷(xiāo)售里程碑付款和梯度銷(xiāo)售分成。

       據(jù)悉，Nofazinlimab是一款PD-1抗體，多項(xiàng)研究成果也已在國(guó)際學(xué)術(shù)會(huì)議以及知名期刊上公布。其中，Nofazinlimab聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除的中國(guó)晚期肝細(xì)胞癌患者的Ib期研究（CS1003-102-1b）數(shù)據(jù)顯示，一線治療不可切除晚期肝細(xì)胞癌患者客觀緩解率（ORR）達(dá)到45%；中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為10.4個(gè)月。

       而最近，關(guān)于國(guó)內(nèi)PD-1進(jìn)展的動(dòng)態(tài)異常頻繁。

       先是10月17日，恒瑞醫(yī)藥宣布將PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法治療肝癌適應(yīng)癥有償許可給美國(guó)Elevar Therapeutics公司，獲得最高6億美元的銷(xiāo)售里程碑款，另有實(shí)際年凈銷(xiāo)售額20.5%的銷(xiāo)售提成；再是10月30日，君實(shí)生物的特瑞普利單抗出海取得突破，成為首 款登陸美國(guó)市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)PD-1，可喜可賀。

       在先行者紛紛跳出國(guó)內(nèi)“內(nèi)卷”競(jìng)爭(zhēng)的情況下，基石藥業(yè)選擇與國(guó)內(nèi)藥企合作，繼續(xù)跳入“卷坑”中，實(shí)屬令人費(fèi)解。

       或許其中一個(gè)原因，可能是被出海的難度嚇到了。

       就在2022年11月，EQRx公司表示，將不再尋求舒格利單抗治療轉(zhuǎn)移非小細(xì)胞肺癌在美國(guó)獲批上市，計(jì)劃今后停止在美國(guó)對(duì)舒格利單抗+化療治療IV期非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的臨床開(kāi)發(fā)工作。此前，EQRx斥資1.5億美元預(yù)付款、11.525億美元里程碑付款獲得基石藥業(yè)PD-L1抗體、PD-1抗體的非大中華區(qū)全球權(quán)益。

       當(dāng)然，這筆交易終止主要原因在于EQRx。

       在今年5月EQRx發(fā)布退回PD-L1抗體、PD-1抗體權(quán)益公告的同時(shí)，還宣布對(duì)公司進(jìn)行重組，研發(fā)管線削減至1個(gè)，并解雇了將近60%的員工。由于經(jīng)營(yíng)不善，EQRx最終于今年8月被賣(mài)身于Revolution Medicines公司。

       盡管如此，在君實(shí)生物特瑞普利單抗成功登陸美國(guó)市場(chǎng)以前，國(guó)產(chǎn)PD-1屢遭退貨卻是不爭(zhēng)的事實(shí)。

       2022年7月和10月，諾華分別宣布放棄準(zhǔn)備為百濟(jì)神州的替雷利珠單抗作為非小細(xì)胞肺癌單一療法和鼻咽癌一線療法提交美國(guó)FDA上市計(jì)劃。

       更早之前的2022年2月，信達(dá)生物披露信迪利單抗出海受挫的消息，美國(guó)FDA腫瘤藥物咨詢委員會(huì)（ODAC）以14：1的投票結(jié)果要求信達(dá)生物補(bǔ)充額外的臨床試驗(yàn)。一個(gè)月后，信達(dá)生物收到了FDA的完整回復(fù)函，被拒理由正為“基于中國(guó)開(kāi)展的臨床Ⅲ期試驗(yàn)數(shù)據(jù)，無(wú)法批準(zhǔn)在美上市”。信達(dá)生物與禮來(lái)關(guān)于信迪利單抗的合作也就此終止。

       難道是前途未卜令基石藥業(yè)心有不足，才促成了基石藥業(yè)與三生制藥的這筆交易。并且如果單純從交易金額看，基石藥業(yè)的這筆License-out似乎有些“賤賣(mài)”了。畢竟根據(jù)協(xié)議約定，基石藥業(yè)還將負(fù)責(zé)繼續(xù)完成Nofazinlimab正在進(jìn)行的聯(lián)合侖伐替尼一線治療不可切除或晚期肝細(xì)胞癌的全球關(guān)鍵III期臨床研究。

       而作為“撿漏”的合作另一方，三生制藥或許將憑這款PD-1完善其宏偉拼圖。

       完善拼圖，野心盡顯

       從體量上看，三生制藥已經(jīng)是妥妥的中型藥企。

       根據(jù)半年報(bào)顯示，2023年上半年，三生制藥總營(yíng)收37.84億元，同比增長(zhǎng)22.3%；歸母凈利潤(rùn)11.91億元，同比增長(zhǎng)20.1%。強(qiáng)勁的增長(zhǎng)主要得益于核心產(chǎn)品特比澳、益賽普及蔓迪。

       核心產(chǎn)品特比澳是全球唯一商業(yè)化的rhTPO產(chǎn)品，目前的適應(yīng)癥有兩種：治療化療引起的血小板減少癥（CIT）及免疫性血小板減少癥（ITP）。《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)腫瘤治療所致血小板減少癥診療（CTIT）指南（2022年版）》中將rhTPO列為最 高級(jí)別推薦的治療選擇。

       以銷(xiāo)售額計(jì)，特比澳在國(guó)內(nèi)市場(chǎng)份額達(dá)到64.6%。2023年上半年特比澳為三生制藥帶來(lái)20.19億元收入，同比增長(zhǎng)28.2%，可謂妥妥的“現(xiàn)金奶牛”。

       促紅素“雙雄”益比奧和賽博爾占據(jù)中國(guó)內(nèi)地rhEPO市場(chǎng)10000 IU劑量的大部分市場(chǎng)份額，達(dá)42.9%，上半年合計(jì)收入4.63億元。其中，益比奧自2002年起一直在國(guó)內(nèi)rhEPO市場(chǎng)占據(jù)優(yōu)越主導(dǎo)地位。

       子公司三生國(guó)健手上的益賽普（TNF-α抑制劑）和賽普?。ㄒ聊嵬讍慰梗┖嫌?jì)為三生制藥帶來(lái)4.13億元收入，且這兩款產(chǎn)品增長(zhǎng)均非?？捎^，分別增長(zhǎng)25%和60.4%。

       脫發(fā)領(lǐng)域銷(xiāo)售額占比進(jìn)一步增加，從去年同期的3.74億元增長(zhǎng)了35.6%至5.08億元，占總營(yíng)收的13.4%。主要貢獻(xiàn)產(chǎn)品為蔓迪（米諾地爾酊），該產(chǎn)品是全球唯一獲美國(guó)FDA及國(guó)家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市的用于治療男女脫發(fā)的外用非處方藥物，在諸多指南中都被列為最高推薦等級(jí)。

       從現(xiàn)有產(chǎn)品看，三生制藥有著極其寬厚的護(hù)城河，核心產(chǎn)品特比澳仍為獨(dú)家擁有，且銷(xiāo)售額依然還保持著增長(zhǎng)，作為支撐經(jīng)營(yíng)支柱，三生制藥在短期內(nèi)基本無(wú)后顧之憂。

       但問(wèn)題不是沒(méi)有，那就是產(chǎn)品太“老”了。

       益比奧1998年就已上市，蔓迪2001年面世，益賽普2005年獲批，特比澳于2006年推出，在感嘆三生制藥這些當(dāng)家產(chǎn)品生命周期之長(zhǎng)的同時(shí)，也應(yīng)意識(shí)到在長(zhǎng)達(dá)十幾年的時(shí)間里，三生制藥都在“躺賺”，進(jìn)取心并不那么強(qiáng)。

       進(jìn)入創(chuàng)新藥時(shí)代，或許是危機(jī)感來(lái)襲，三生制藥才開(kāi)始奮起直追。

       截至目前，三生制藥已開(kāi)啟研發(fā)在研產(chǎn)品達(dá)30項(xiàng)，其中25項(xiàng)為創(chuàng)新藥。30項(xiàng)在研產(chǎn)品中，14項(xiàng)為抗體，6項(xiàng)為其他生物制品及10項(xiàng)為小分子藥物；按疾病分類(lèi)，其中10項(xiàng)為血液/腫瘤科在研產(chǎn)品，13項(xiàng)為自身免疫疾病，5項(xiàng)腎科以及2項(xiàng)皮膚科在研產(chǎn)品；按臨床進(jìn)展分類(lèi)，有10項(xiàng)處于上市申請(qǐng)或臨床III期階段，7個(gè)臨床II期，5個(gè)臨床申請(qǐng)或I期以及3個(gè)臨床前產(chǎn)品。

       三生制藥的主要在研產(chǎn)品包括1%濃度克拉考特酮乳膏劑（WS204）、SSS06（第二代rhEPO產(chǎn)品）、608（IL-17A）、601A（VEGF抗體）、613（IL-1?抗體）、RD-01（聚乙二醇化長(zhǎng)效rhEPO）、611（IL4Rα抗體）、610（IL-5抗體）、SSS07（TNF-α抗體）及pegsiticase（聚乙二醇化重組尿酸酶）等。

       從三生制藥的這條研發(fā)管線中我們看到，在一眾琳瑯滿目的項(xiàng)目之中，確實(shí)缺少了PD-1L1這樣的產(chǎn)品。PD-1L1對(duì)于Biotech的重要性也就不言而喻，不僅可以單獨(dú)用于治療一系列腫瘤，更重要的是與管線內(nèi)的其他產(chǎn)品形成捆綁的聯(lián)用方案，起到1+1>2的作用。

       如果沒(méi)有一款屬于自己的PD-1L1產(chǎn)品，在未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)中，將處于十分被動(dòng)的位置。因此，三生制藥的這次License-in交易，可以視作為補(bǔ)短板的操作，十分具有戰(zhàn)略意義。

       合縱連橫

       事實(shí)上，在近年的BD交易中，在驚嘆于跨國(guó)大藥企動(dòng)輒數(shù)十上百億美元對(duì)國(guó)內(nèi)Biotech的掃貨行動(dòng)之外，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企之間也正在發(fā)生合作。

       引進(jìn)方通常是傳統(tǒng)藥企，授權(quán)方則是一眾Biotech。

       頭部傳統(tǒng)藥企有兩個(gè)巨大的優(yōu)勢(shì)：有錢(qián)、有龐大的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)。

       充足的現(xiàn)金自不必說(shuō)，那是仿制藥時(shí)代的遺產(chǎn)。龐大的銷(xiāo)售團(tuán)隊(duì)是更為關(guān)鍵的優(yōu)勢(shì)，小型Biotech只能借助這些頭部藥企成千上萬(wàn)名銷(xiāo)售代表才能把藥賣(mài)好。其實(shí)這在國(guó)外早已經(jīng)是成熟的商業(yè)模式，海外醫(yī)藥市場(chǎng)分工相對(duì)明確，眾多的Biotech主要負(fù)責(zé)研發(fā)，Big Pharma則負(fù)責(zé)后端的臨床和商業(yè)化。優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、合作共贏必定是未來(lái)頭部傳統(tǒng)藥企們堅(jiān)定選擇的一條發(fā)展道路。另外，國(guó)內(nèi)藥企之間的BD交易，也正是實(shí)現(xiàn)國(guó)內(nèi)國(guó)際雙循環(huán)的一個(gè)重要實(shí)踐。

       以BD交易積極分子石藥集團(tuán)為例，石藥集團(tuán)的引進(jìn)策略上并不迷信于“外來(lái)的和尚會(huì)念經(jīng)”，而是選擇堅(jiān)定地看好國(guó)內(nèi)Biotech。

       自2021年起，石藥集團(tuán)與國(guó)內(nèi)Biotech的幾個(gè)BD交易，都非常出彩。

       2021年3月，石藥集團(tuán)宣布以2億元入股的方式獲得上海倍而達(dá)旗下第三代不可逆EGFR-TKI（BPI-7711）的商業(yè)化權(quán)益；同月，引進(jìn)康諾亞IL-4Rα單抗CM310；2021年8月，引進(jìn)康寧杰瑞HER2雙抗KN026在乳腺癌及胃癌領(lǐng)域的獨(dú)家開(kāi)發(fā)及商業(yè)化授權(quán)；2021年11月，引進(jìn)康諾亞旗下的創(chuàng)新藥物CM326在幾個(gè)呼吸系統(tǒng)疾病上的獨(dú)家授權(quán)開(kāi)發(fā)及商業(yè)化權(quán)益。

       2022年10月，石藥集團(tuán)與和鉑醫(yī)藥簽訂獨(dú)家授權(quán)協(xié)議，獲得巴托利單抗（HBM9161）的開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化權(quán)益。該產(chǎn)品用于治療重癥肌無(wú)力（MG）的Ⅲ期臨床試驗(yàn)已取得積極結(jié)果，達(dá)到主要研究終點(diǎn)及關(guān)鍵次要研究終點(diǎn)。

       在轉(zhuǎn)型創(chuàng)新過(guò)程中，石藥集團(tuán)相對(duì)晚于恒瑞醫(yī)藥，但是通過(guò)超前的BD眼光，拿下一個(gè)又一個(gè)優(yōu)秀的在研項(xiàng)目，使得石藥集團(tuán)極有可能在未來(lái)的競(jìng)爭(zhēng)中與恒瑞醫(yī)藥一爭(zhēng)高下。

       或許這就是BD交易的意義所在。

       結(jié)語(yǔ)

       今年是三生制藥成立的第30個(gè)年頭，靠著一些獨(dú)家產(chǎn)品笑傲江湖數(shù)十年，未逢敵手。但今時(shí)不同往日，強(qiáng)如恒瑞醫(yī)藥都步履蹣跚，無(wú)論是什么樣的藥企都應(yīng)該把“創(chuàng)新”二字刻在自己的發(fā)展基因里。展望三生制藥未來(lái)的研發(fā)方向，一方面將繼續(xù)聚焦腎科、自身免疫、血液、腫瘤及毛發(fā)皮膚等優(yōu)勢(shì)領(lǐng)域，另一方面正在補(bǔ)齊短板，自主研發(fā)和對(duì)外合作雙軌并行，或許跨越式發(fā)展指日可待。