9988元/針，一針管半年，超長(zhǎng)效降脂藥Inclisiran國(guó)內(nèi)開打！

       近日，諾華開發(fā)的一年只需打2針的超長(zhǎng)效降脂藥英克司蘭鈉注射液（Inclisiran）在國(guó)內(nèi)多地陸續(xù)開打，北京、上海、江蘇、武漢等多地已開出首張?zhí)幏剑酷槂r(jià)格為9988元！

       心血管疾?。–VD）是全球第一大致死疾病，與此同時(shí)，CVD也影響著中國(guó)約3.3億患病人群[1]。CVD的危險(xiǎn)因素包括血脂異常、吸煙和肥胖等。低密度脂蛋白膽固醇升高是心臟病的一個(gè)重要的可改變危險(xiǎn)因素。Inclisiran是同類始創(chuàng)的小干擾RNA (siRNA) 療法，可降低雜合子家族性高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病 (ASCVD) 患者的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。ASCVD患者的動(dòng)脈內(nèi)壁會(huì)形成由LDL-C組成的斑塊，這會(huì)增加中風(fēng)和心臟病發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)。

       Inclisiran還可以降低促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的其他脂蛋白的水平，例如脂蛋白 (a)、脫輔基蛋白B (apo B)、非高密度脂蛋白膽固醇 (非HDL-C)。該藥物的半衰期為5至10小時(shí)，給藥后4小時(shí)出現(xiàn)該藥物的峰值血清血漿水平。該藥物迅速被肝細(xì)胞吸收，給藥后1或2天在血漿中無(wú)法檢測(cè)到。

       Inclisiran可阻止前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶-kexin 9型(PCSK9) 蛋白的合成。PCSK9在肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中產(chǎn)生，這種蛋白質(zhì)在調(diào)節(jié)血漿膽固醇水平方面發(fā)揮著重要作用。Inclisiran可以用于一線治療（如依折麥布和他汀類藥物）無(wú)法降低膽固醇的患者。當(dāng)肝 臟產(chǎn)生更多PCSK9時(shí)，他汀類藥物和依折麥布無(wú)法降低膽固醇。

       PART.

       01

       降脂作用機(jī)制

       肝細(xì)胞表面的低密度脂蛋白受體(LDL受體)與低密度脂蛋白膽固醇結(jié)合，使得低密度脂蛋白膽固醇被內(nèi)化到細(xì)胞中。低密度脂蛋白膽固醇在肝細(xì)胞內(nèi)被分解，LDL受體也與PCSK9結(jié)合、內(nèi)化到細(xì)胞中，并最終被破壞。因此，細(xì)胞表面不會(huì)有很多LDL受體與LDL膽固醇結(jié)合。

       他汀類藥物通過(guò)抑制HMG-CoA還原酶，來(lái)減少膽固醇的產(chǎn)生。PCSK9抑制劑（例如 Alirocumab和Evolocumab）是通過(guò)與PCSK9結(jié)合來(lái)降低膽固醇的單克隆抗體。Alirocumab是由賽諾菲和再生元制藥開發(fā)；Evolocumab由安進(jìn)開發(fā)；托萊西單抗是信達(dá)生物開發(fā)的另一種單克隆抗體。PCSK9抑制劑與PCSK9的結(jié)合，可阻止該蛋白與LDL受體結(jié)合。因此，細(xì)胞表面有足夠的低密度脂蛋白受體來(lái)清除低密度脂蛋白膽固醇。

       而Inclisiran采用另一種方法來(lái)阻止PCSK9與LDL受體的結(jié)合。這種藥物可以沉默編碼特定蛋白質(zhì)的mRNA[2]。結(jié)果，PCSK9長(zhǎng)期下降并上調(diào)肝細(xì)胞表面的LDL受體。

       siRNA可以靶向并抑制某些基因的表達(dá)。在該藥物中，雙鏈siRNA附著在三觸角型N-乙酰半乳糖胺碳水化合物(GalNAc) 上，使藥物能夠被肝細(xì)胞吸收。GalNAc與肝細(xì)胞上的去唾液酸糖蛋白受體(AGPRS) 結(jié)合，將siRNA特異性遞送至這些細(xì)胞。被肝細(xì)胞攝取后，siRNA解卷并分離成引導(dǎo)鏈和過(guò)客鏈。過(guò)客鏈被降解，而引導(dǎo)鏈與RNA 誘導(dǎo)的沉默復(fù)合物(RISC) 結(jié)合。然后引導(dǎo)鏈與PCSK9 mRNA配對(duì)并結(jié)合，RISC的AGO蛋白(argonaute proteins)降解mRNA。通過(guò)這種方式，inclisiran有效地沉默PCSK9 mRNA。即使在切割PCSK9 mRNA后，siRNA inclisiran復(fù)合物仍能長(zhǎng)時(shí)間保持活性并顯示出長(zhǎng)期功效。

       PART.

       02

       全球獲批及使用情況概述

       該藥物的給藥方案是初始劑量，三個(gè)月再注射一次，此后每六個(gè)月注射一次（0、3個(gè)月、后每6個(gè)月）。FDA于2021年批準(zhǔn)了inclisiran的使用。它還擴(kuò)大了該藥物的適應(yīng)癥，允許沒(méi)有CVD病史的高LDL患者接受該藥物治療。該藥于2020年在歐盟獲批用于治療混合性血脂異常和原發(fā)性高膽固醇血癥患者[3]。

       NMPA也于今年8月批準(zhǔn)了Inclisiran。Inclisiran由Alnylam Pharmaceuticals發(fā)現(xiàn)，并由諾華(Novartis)收購(gòu)The Medicines Company（該公司從Alnylam Pharmaceuticals購(gòu)買了許可權(quán)）后開發(fā)。Inclisiran以每支1.5 毫升預(yù)裝注射器出售，含284毫克藥物，在中國(guó)價(jià)格為9,988元/針[4]。

       PCSK9抑制劑也已在中國(guó)獲批使用。NMPA于2018年批準(zhǔn)了首 個(gè)PCSK9抑制劑evolocumab用于ASCVD患者。ASCVD患者可以將該藥與他汀類藥物和其他降脂藥物聯(lián)合使用，以降低腦卒中、心肌梗死和冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建的風(fēng)險(xiǎn)。NMPA于2020年批準(zhǔn)alirocumab，于今年8月批準(zhǔn)托萊西單抗用于原發(fā)性高脂血癥和混合性血脂異?；颊?。

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       PART.

       03

       有效性與安全性分析

       該藥物在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中，有效降低了患者的低密度脂蛋白膽固醇水平。在III期臨床試驗(yàn)ORION-9中，482名雜合子家族性高膽固醇血癥患者接受了300mg inclisiran或安慰劑[5]。在第1、90、270和450天給患者皮下注射inclisiran或安慰劑。在第510天，接受inclisiran的患者LDL膽固醇水平降低了39.7%。接受安慰劑的患者LDL 膽固醇水平增加了8.2%。

       在另一項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)ORION-10中，1561名ASCVD患者被隨機(jī)分配接受284mg inclisiran或安慰劑治療。這些患者的LDL膽固醇水平等于或高于70毫克/分升。Inclisiran或安慰劑皮下注射初始劑量，三個(gè)月時(shí)再注射一次，此后每年兩次。第510天時(shí)，接受inclisiran治療的患者LDL膽固醇水平下降了51.3%，接受安慰劑的患者則上升了1.0%[6]。

       在III期臨床試驗(yàn)ORION-11中，1617名ASCVD、家族性高膽固醇血癥和2型糖尿病患者以及患有高風(fēng)險(xiǎn)心血管事件的患者，被隨機(jī)分配接受284mg inclisiran或安慰劑。這些患者的LDL膽固醇水平等于或高于100毫克/分升。藥物或安慰劑給予初始劑量，三個(gè)月后給予另一劑，此后每年兩次。在ORION-11試驗(yàn)中，第510天時(shí)，接受inclisiran治療的患者LDL膽固醇水平下降了45.8%，接受安慰劑的患者則上升了 4.0%。

       ORION-8是三項(xiàng)III期試驗(yàn)（ORION-11、ORION-10和ORION-9）和一項(xiàng)II期試驗(yàn)（ORION-3）的開放標(biāo)簽擴(kuò)展，其研究結(jié)果已在2023年歐洲心臟病學(xué)會(huì)年會(huì)（ESC 2023）上發(fā)表。在這些臨床試驗(yàn)中，ASCVD患者或有心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的患者每年接受兩次inclisiran，持續(xù)三年。當(dāng)對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)三年的隨訪時(shí)，78.4%的患者達(dá)到了LDL-C目標(biāo)[7]。Inclisiran還將LDL-C水平降低了49.4%。

       Inclisiran僅引起輕微的注射部位不良反應(yīng)，例如疼痛、皮疹和紅斑。在II期臨床試驗(yàn)ORION-1的安全性分析中，該藥物沒(méi)有改變血小板計(jì)數(shù)、白細(xì)胞介素6（IL-6）和腫瘤壞死因子α（TNF-α）等炎癥標(biāo)志物的水平[8]。該藥物也不會(huì)誘導(dǎo)抗藥物抗體（ADA）。Inclisiran已被安全地用于腎功能不全患者[9]。在ORION-7 I期研究中，Inclisiran降低了腎功能正?；颊吆湍I功能不全患者的低密度脂蛋白膽固醇水平。無(wú)論是腎功能正常的患者還是腎功能不全的患者，給藥后48小時(shí)血漿中均未檢測(cè)到該藥物。

       PART.

       04

       劍指降脂市場(chǎng)

       銷售額或?qū)⒊絇CSK9抑制劑？

       諾華公司于2019年斥資97億美元收購(gòu)了The Medicines Company。該公司認(rèn)為這種藥物可以改變家族性高膽固醇血癥和動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的治療方法。據(jù)估計(jì)，諾華公司的峰值銷售額必須達(dá)到22億美元才能實(shí)現(xiàn)盈虧平衡[10]。GlobalData估計(jì)inclisiran到2029年將產(chǎn)生超過(guò)29億美元的銷售額[11]。Globaldata認(rèn)為Inclisiran的銷量可能超過(guò)evolocumab和alirocumab[12]。這種藥物每年由醫(yī)療保健專業(yè)人員注射兩次；PCSK9抑制劑則由患者自己每?jī)傻剿膫€(gè)星期注射一次。

       諾華公司在心血管領(lǐng)域擁有豐富的經(jīng)驗(yàn)，開發(fā)了有效的心力衰竭藥物Entresto。一直在使用諾華心臟藥物的美國(guó)心血管專家會(huì)更傾向于使用這種藥物。該藥物的年費(fèi)用為6,500美元，高于PCSK9抑制劑。當(dāng)Alirocumab和Evolocumab首次在美國(guó)上市時(shí)，其年成本分別為14,600美元和14,100 美元[12]。2018年，這兩種藥物的年費(fèi)用均降至6000美元以下。

       Inclisiran也沒(méi)有長(zhǎng)期的安全記錄。尚未證明該藥物的心血管結(jié)局明顯優(yōu)于PCSK9抑制劑。目前正在進(jìn)行ORION-4研究，以評(píng)估該藥物對(duì)心血管結(jié)局的影響。該研究結(jié)果很可能將于2024年發(fā)布。

       PART.

       05

       小結(jié)

       總之，心血管疾病是一大健康威脅，影響著大量中國(guó)成年人。低密度脂蛋白膽固醇水平高的人中風(fēng)和心臟病的風(fēng)險(xiǎn)很高。Inclisiran作為一種新型長(zhǎng)效藥物，可降低家族性高膽固醇血癥和混合性血脂異?；颊叩腖DL-C水平，長(zhǎng)效制劑可以有效提高患者的可及性，為患者帶來(lái)更便捷的治療方案。