恒瑞醫(yī)藥：老虎發(fā)威，何其兇猛

       “一哥”最近的動(dòng)向再次刷爆藥圈，一向親力親為的恒瑞醫(yī)藥似乎突然開竅了，開始與跨國大藥企（MNC）展開合作。這是一個(gè)明智的選擇，畢竟要想成為MNC，首先緊要的是如何跨出第一步，合作是最便捷的手段，也只有MNC能幫助恒瑞醫(yī)藥實(shí)現(xiàn)國際化的野心?？梢圆聹y，這或許將成為其與MNC一系列合作的開端，畢竟產(chǎn)品夠好，這個(gè)口子一旦打開了，嗅覺敏銳的“獵藥人”也將很快紛至沓來。

       逐漸“激進(jìn)”的國際化策略

       在以往的刻板印象中，恒瑞醫(yī)藥像一頭勤懇的老黃牛般，只知道埋頭研發(fā)，老實(shí)賣藥，從不玩資本市場那套花樣。但面對不論是傳統(tǒng)藥企還是Biotech洶涌的BD交易，“老實(shí)人”還是慌了。

       從研發(fā)管線的豐富程度看，其實(shí)恒瑞醫(yī)藥大可不必License-in，只要專心把管線里幾十上百個(gè)項(xiàng)目變成現(xiàn)實(shí)，就可以保證吃喝不愁。或許是想通了這點(diǎn)，恒瑞醫(yī)藥也不再糾結(jié)于License-in，而把主要精力放在了國際化戰(zhàn)略上。

       因此我們看到，今年以來，恒瑞醫(yī)藥頻繁地License-out。

       License-out

       今年2月，恒瑞醫(yī)藥將自主研發(fā)的EZH2抑制劑SHR2554除大中華區(qū)以外的全球權(quán)益，有償許可給Treeline Biosciences，首付款1100萬美元，開發(fā)里程碑款最高4500萬美元，銷售里程碑款最高6.5億美元。

       8月，恒瑞醫(yī)藥將自主研發(fā)的胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素（TSLP）單克隆抗體除大中華區(qū)以外的全球權(quán)益有償許可給One Bio,Inc.，2500萬美元首付款和近期里程碑付款，研發(fā)及銷售里程碑款最高10.25億美元。

       進(jìn)入10月，一個(gè)月內(nèi)就達(dá)成3筆License-out。

       10月初，恒瑞醫(yī)藥將創(chuàng)新藥HER1/HER2/HER4靶向藥物馬來酸吡 咯替尼片有償許可給印度Dr.Reddy's公司，獲得首付款300萬美元，以及最高1.525億美元的銷售里程碑款。

       10月17日，恒瑞醫(yī)藥宣布將PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗聯(lián)合療法治療肝癌適應(yīng)癥有償許可給美國Elevar Therapeutics公司，獲得最高6億美元的銷售里程碑款，另有實(shí)際年凈銷售額20.5%的銷售提成。

       10月30日，恒瑞醫(yī)藥與默克公司就其自主研發(fā)的PARP1抑制劑HRS-1167達(dá)成獨(dú)家許可協(xié)議，該協(xié)議還包括Claudin-18.2抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）SHR-A1904的獨(dú)家選擇權(quán)。恒瑞醫(yī)藥將獲得1.6億歐元的首付款、高至9000萬歐元的技術(shù)轉(zhuǎn)移費(fèi)和行權(quán)費(fèi)，以及研發(fā)里程碑付款、銷售里程碑付款，交易總額可能高達(dá)14億歐元。

       接連重磅海外BD交易，國際化快速推進(jìn)，恒瑞醫(yī)藥似乎變得激進(jìn)起來。

       根據(jù)2023年半年報(bào)，恒瑞醫(yī)藥海外創(chuàng)新藥主要研發(fā)管線已達(dá)15項(xiàng)。其中，第一個(gè)國際多中心III期臨床研究——卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期肝癌國際多中心III期研究已達(dá)到主要研究終點(diǎn)，美國FDA已正式受理卡瑞利珠單抗的上市申請；2023年5月，子公司創(chuàng)新藥Edralbrutinib片用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病（NMOSD）適應(yīng)癥獲得了美國FDA授予的孤兒藥資格認(rèn)定，有望加快推進(jìn)臨床試驗(yàn)及上市注冊的進(jìn)度。

       君實(shí)生物的PD-1特瑞普利單抗已成功登陸美國市場，根據(jù)其策略經(jīng)驗(yàn)，采用鼻咽癌、食管鱗癌、肝癌等在美國是小適應(yīng)癥，但在中國是常見疾病的方式申報(bào)上市。而恒瑞醫(yī)藥的卡瑞利珠單抗針對的肝癌適應(yīng)癥，正好符合君實(shí)生物的策略經(jīng)驗(yàn)，或許卡瑞利珠單抗也很快將與特瑞普利單抗在美國會(huì)師。

       各項(xiàng)數(shù)據(jù)，各種跡象都在強(qiáng)烈地表達(dá)一個(gè)信號(hào)，“一哥”雖然暫時(shí)受挫，但依然兇猛無比。

       拐點(diǎn)將至

       三季度報(bào)顯示，恒瑞醫(yī)藥的經(jīng)營狀況已經(jīng)基本擺脫集采的影響，重新回到增長的軌道上。

       今年前三季度，恒瑞醫(yī)藥總營收170.14億元，同比增長6.70%；凈利潤34.74億元，增長9.47%。這份增長來之不易，從今年一季度的持平微增，到三季度的接近兩位數(shù)增長，其中的煎熬可能只有自己知道。

       資本市場對這個(gè)“醫(yī)藥一哥”不論什么時(shí)候都非常關(guān)注，自集采以來，基本形成一個(gè)共識(shí)，即當(dāng)創(chuàng)新藥收入比例超過總營收50%時(shí)，就可以視為衡定恒瑞醫(yī)藥的拐點(diǎn)。

       按照這個(gè)共識(shí)，恒瑞醫(yī)藥的拐點(diǎn)馬上要來臨了。根據(jù)今年半年報(bào)數(shù)據(jù)顯示，上半年恒瑞醫(yī)藥創(chuàng)新藥收入達(dá)49.62億元，占總營收已經(jīng)達(dá)到44.43%，企穩(wěn)回升，重回巔峰指日可待。

       縱觀這幾年恒瑞醫(yī)藥的創(chuàng)新藥獲批速度，猶如下餃子般，一個(gè)接著一個(gè)。截至目前，恒瑞醫(yī)藥目前已有13款自研創(chuàng)新藥、2款合作引進(jìn)創(chuàng)新藥在國內(nèi)獲批上市，這些項(xiàng)目單拎出來都是國內(nèi)Biotech的看家法寶。

       PD-1卡瑞利珠單抗的國內(nèi)適應(yīng)癥已達(dá)9個(gè)，僅次于百濟(jì)神州的替雷利珠單抗（11個(gè)）和帕博利珠單抗（10個(gè)）。

       長效G-CSF硫培非格司亭是第一個(gè)獲得WHO化學(xué)命名第二代長效G-CSF產(chǎn)品。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，目前國內(nèi)長效G-CSF呈現(xiàn)三足鼎立模式，硫培非格司亭市占率23.96%，排名第三。

       甲苯磺酸瑞馬 唑侖是中國 第一個(gè)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的短效鎮(zhèn)靜催眠 藥，于2019年12月獲批上市。甲苯磺酸鹽在水中可得穩(wěn)定的I晶型，降低了成品中有機(jī)溶劑殘留的風(fēng)險(xiǎn)，恒瑞醫(yī)藥摒棄了動(dòng)物來源的輔料，選擇更安全的、在注射劑中常用的甘氨酸作為賦形劑，制得的凍干粉針復(fù)溶效果和穩(wěn)定性均良好。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，恒瑞醫(yī)藥甲苯磺酸瑞馬 唑侖銷售1.61億元，市占率60.36%，排名 第一。

       達(dá)爾西利是中國 第一個(gè)自主研發(fā)的新型高選擇性CDK4/6抑制劑，顯著改善R+/HER2-二線乳腺癌患者無進(jìn)展生存期（PFS），大幅降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，在HR+/HER2-一線乳腺癌患者治療中PFS首次突破30個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為57.4%，均是目前同類研究中的最高記錄。

       瑞維魯胺是中國 第一個(gè)自主研發(fā)的AR抑制劑，根據(jù)CHART研究結(jié)果表明，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，瑞維魯胺聯(lián)合雄激素剝奪療法（ADT）可顯著延長患者的總生存期，并顯著降低患者死亡和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)分別達(dá)42%和54%。

       PD-L1阿得貝利單抗作為中國 第一個(gè)自主研發(fā)獲批廣泛期小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥的PD-L1抑制劑，顯著延長患者的總生存期（OS）至15.3個(gè)月，為廣泛期小細(xì)胞肺癌一線治療提供了更優(yōu)方案，雖然上市時(shí)間短，還在準(zhǔn)入放量初期，但既能配合PD-1卡瑞利珠單抗做聯(lián)合用藥，又能與其他抗癌藥聯(lián)用，戰(zhàn)略意義重大。

       仿制藥方面，雖然手術(shù)麻 醉、造影劑等產(chǎn)品以及新上市的仿制藥銷售同比增長較為明顯，但仿制藥集采對銷售仍然造成一定程度的壓力，第二批集采涉及產(chǎn)品注射用紫杉醇(白蛋白結(jié)合型)、醋酸阿比特龍片因多數(shù)省份集采續(xù)約未中標(biāo)及降價(jià)等因素影響，2022年11月開始執(zhí)行的第七批集采涉及產(chǎn)品使得恒瑞醫(yī)藥上半年銷售額同比減少5.78億元。

       其中，碘佛醇是恒瑞醫(yī)藥仿制藥中的支柱產(chǎn)品之一。根據(jù)藥渡數(shù)據(jù)，2022年，碘佛醇注射液總售額為28.22億元，同比增長10.9%。只有兩家藥企產(chǎn)生銷售數(shù)據(jù)，分別為恒瑞醫(yī)藥和美國麥林克羅。其中恒瑞醫(yī)藥占據(jù)絕大部分市場份額，銷售額為26.38億元，增長12.5%，占93.46%市場份額。

       在研管線中，我們還發(fā)現(xiàn)了今年最火的GLP-1，除了GLP-1單藥治療2型糖尿病之外，GLP-1/GIP雙靶點(diǎn)的超重或肥胖適應(yīng)癥也赫然其中。可以說，早在GLP-1熱度上來之前，恒瑞醫(yī)藥早已布局，F(xiàn)ast-follow策略名不虛傳。此外，包括HER2-ADC、TROP2-ADC、核藥、HBV siRNA等眾多前沿技術(shù)項(xiàng)目，也都在不斷進(jìn)展中。

       結(jié)語

       從資本市場的反應(yīng)看，如此之多的利好，依然很難推動(dòng)恒瑞醫(yī)藥3000億的體量。對于這類巨無霸，或許創(chuàng)新藥的實(shí)現(xiàn)，僅是“術(shù)”的層面，而真正決定性因素，可能是戰(zhàn)略層面的事情，包括國際化、在研管線布局、經(jīng)營情況、資金運(yùn)作情況等等一系列綜合考量。令人欣慰的是，不論從哪個(gè)方向看恒瑞醫(yī)藥，在研管線的豐富、資金運(yùn)作和經(jīng)營的穩(wěn)健，還是國際化進(jìn)展，恒瑞醫(yī)藥都走得四平八穩(wěn)。當(dāng)這些方面都挑不出毛病的時(shí)候，或許只是欠缺那一陣東風(fēng)而已。后續(xù)發(fā)展如何，藥渡還將持續(xù)關(guān)注。