創(chuàng)新藥江湖新秩序，尋找投入產(chǎn)出比最優(yōu)解的競賽開始了

       當(dāng)跟隨策略不再奏效，投入產(chǎn)出比不斷降低，創(chuàng)新藥江湖的秩序正在重排，所有人都在尋找新的出路。

       眼下，當(dāng)所有人都在言必談FIC與創(chuàng)新的關(guān)系、意義之際，一個(gè)“不合時(shí)宜”的策略再度進(jìn)入人們視線——老靶點(diǎn)新用。

       這并不是什么新鮮事，不少海外藥企也一直在圍繞老靶點(diǎn)做文章，甚至有藥企利用這一模式，賺到了10億美金。

       而在國內(nèi)，上海誼眾可能要算這一策略的大贏家，靠改良型新藥紫杉醇膠束，這一并不突出的產(chǎn)品，不僅獲得了盈利，還成為第一家對外分紅的創(chuàng)新藥企。

       在市場眼中，上海誼眾可能不夠創(chuàng)新，但其依然為我們帶來了新的思考，創(chuàng)新藥研發(fā)該如何尋找投入產(chǎn)出比的最優(yōu)解？

       或許，更多創(chuàng)新藥企需要從新藥立項(xiàng)這一源頭思考，自己到底是要做開拓者還是顛覆者。

       / 01 /

       從上海誼眾分紅說起

       在一眾明星biotech還在虧損中掙扎之際，一家名不見經(jīng)傳的biotech不僅率先實(shí)現(xiàn)了盈利，并開始回饋投資者，進(jìn)行分紅。

       4月12日，上海誼眾公布了2022年年度分紅方案：以1.44億股股本為基數(shù)，向全體股東每10股派發(fā)現(xiàn)金紅利3元，合計(jì)派發(fā)現(xiàn)金紅利4316.64萬元。

       放眼整個(gè)生物制藥板塊，能夠?qū)崿F(xiàn)盈利并且分紅的biotech，一定算得上是珍稀物種。

       更令大部分投資者意想不到的是，相比明星biotech們的管線，就是這樣一家率先分紅的biotech，其實(shí)現(xiàn)盈利的品種顯得科技感、創(chuàng)新性不足。

       支撐上海誼眾業(yè)績的核心產(chǎn)品是一款紫杉醇膠束。提到紫杉醇大部分人應(yīng)該并不陌生，這是我國腫瘤領(lǐng)域的第一大常用藥。而紫杉醇制劑原研藥物即便已上市三十年、仿制藥無數(shù)，但在2021年銷售額仍舊突破了10億美元。

       上海誼眾目前唯一上市的產(chǎn)品，是改良型新藥紫杉醇膠束。其通過劑型改良，利用膠束的形式顯著增加紫杉醇在水中的溶解度，提高治療劑量；且藥物包裹其中，可避免體內(nèi)的降解失活，從而減少毒副反應(yīng)。

       在實(shí)際臨床中，在紫杉醇膠束的最大耐受劑量能夠達(dá)到普通紫杉醇給藥劑量的兩倍以上，常用劑量是后者的1.75倍。雖然紫杉醇膠束通過接近翻倍的劑量達(dá)到了翻倍的ORR，但同時(shí)高的劑量也帶來了翻倍的血液毒 性。

       不過，這也并未影響紫杉醇膠束的放量。2023年上半年，靠著這款產(chǎn)品，上海誼眾營收2億元，同比增長178.88%；凈利潤1億元，同比增長70.73%。

       與上海誼眾亮眼業(yè)績相反的是其在研發(fā)上的投入，2022年上半年研發(fā)投入僅為253萬元，雖然在2023年上半年這一數(shù)字增長到了898萬元，但與大部分biotech動(dòng)輒過億的研發(fā)投入相比，誼眾藥業(yè)在研發(fā)上的投入實(shí)在不算高。

       但不能否認(rèn)，在研發(fā)及投資回報(bào)方面，老靶點(diǎn)新用這一策略，的確為上海誼眾帶來了不錯(cuò)的回報(bào)。

       / 02 /

       老靶點(diǎn)也有春天

       老靶點(diǎn)新用并非什么新鮮事。

       雖然近些年基礎(chǔ)研究有很多進(jìn)展，也發(fā)現(xiàn)了許多有潛力的新靶點(diǎn)，但離最終證實(shí)能讓患者獲益還有很長的路。因此，不少藥企在創(chuàng)新的同時(shí)，也瞄準(zhǔn)老靶點(diǎn)進(jìn)行優(yōu)化。

       事實(shí)上，困擾老靶點(diǎn)的問題不外乎兩點(diǎn)，一個(gè)是療效、一個(gè)是安全性。通過優(yōu)化若是能解決這兩個(gè)問題，那么老靶點(diǎn)也能煥發(fā)出新的生機(jī)。

       上海誼眾正是通過劑型優(yōu)化，獲得了更高的療效。復(fù)星醫(yī)藥的甲氧依托咪酯，則是針對老靶點(diǎn)的安全問題進(jìn)行改進(jìn)。

       甲氧依托咪酯是一種咪唑類短效靜脈全身麻 醉藥，其分子結(jié)構(gòu)與依托咪酯相似，保留了依托咪酯起效迅速、恢復(fù)迅速、治療指數(shù)大、循環(huán)穩(wěn)定、對呼吸系統(tǒng)影響小的優(yōu)點(diǎn)。

       同時(shí)，其針對依托咪酯的酯側(cè)鏈進(jìn)行了修飾，這也使得其相對于依托咪酯對腎上腺皮質(zhì)抑制作用較輕。目前，這一產(chǎn)品已經(jīng)進(jìn)入三期臨床試驗(yàn)。

       海外方面，老靶點(diǎn)新用的案例更多。比如，加拿大生物技術(shù)公司Inversago，其核心管線就是一款經(jīng)由老靶點(diǎn)改造而來創(chuàng)新藥。Inversago的核心管線是一款口服CB1反向激動(dòng)劑INV-202。CB1蛋白在代謝和食欲調(diào)節(jié)中發(fā)揮著重要作用，因此INV-202在減重、糖尿病腎病的代謝疾病領(lǐng)域均有治療潛力。

       早在2006年，賽諾菲針對這一靶點(diǎn)研發(fā)的減肥藥物利莫那班就在歐盟獲批上市，當(dāng)時(shí)，這款藥物一度被寄予厚望，有潛力成為一款重磅炸 彈藥物。

       然而遺憾的是，這種藥物分子無一例外會(huì)進(jìn)入腦部，增加患者患抑郁癥和自殺的風(fēng)險(xiǎn)。也是因?yàn)檫@一問題，2008年這款藥物在歐盟撤市，這一靶點(diǎn)也被塵封了起來。

       如今，隨著制藥技術(shù)的不斷發(fā)展，這一老靶點(diǎn)被再度喚醒進(jìn)行優(yōu)化。Inversago研發(fā)的INV-202具有更大的分子量、更強(qiáng)的極性，很難穿越血腦屏障。這可以避免利莫那班進(jìn)入大腦之后產(chǎn)生神經(jīng)副作用。今年8月，諾和諾德以10.75億美元價(jià)格收購了Inversago，看中的就是INV-202。

       通過對安全性問題提出新的解決方案，CB1這一老靶點(diǎn)再度迎來了春天。

       更典型的老靶點(diǎn)新用或許在CNS（中樞神經(jīng)系統(tǒng)）新藥領(lǐng)域。眾所周知，由于發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性，近20年CNS領(lǐng)域藥物研發(fā)的重要進(jìn)展很少。而很多人則認(rèn)為CNS創(chuàng)新藥必須是新靶點(diǎn)、新技術(shù)才能帶來突破。

       但實(shí)際上，絕大多數(shù)CNS創(chuàng)新藥是在原有已知能夠?qū)μ囟ㄇ榫w、認(rèn)知有作用的靶點(diǎn)上改造而成。比如強(qiáng)生研發(fā)的抗抑郁藥物，esketa mine（右氯 胺酮）。

       氯 胺酮是一種手術(shù)中常用的麻 醉藥，俗稱“K-粉”，可能被濫用，因此需要嚴(yán)格管制。而esketa mine是氯 胺酮的S-型對映體，對氯 胺酮在分子結(jié)構(gòu)上進(jìn)行了修飾改良，可以通過調(diào)節(jié)谷氨酸受體功能，幫助修復(fù)抑郁癥患者大腦細(xì)胞的神經(jīng)連接，成為近30年來第一個(gè)獲批用于有自殺傾向患者的抗抑郁藥。

       這些案例足以說明，新藥研發(fā)不僅在于尋找新靶點(diǎn)，老靶點(diǎn)新用也可以做出有臨床價(jià)值的新藥，為患者提供新的治療選擇，為藥企帶來回報(bào)。

       / 03 /

       創(chuàng)新藥的立項(xiàng)藝術(shù)

       當(dāng)熱門靶點(diǎn)過分內(nèi)卷，市場追求更高的投入產(chǎn)出比之際，海內(nèi)外藥企針對老靶點(diǎn)的改造計(jì)劃，也為我們帶來了另一種解題思路：

       相比于藥企扎堆的新靶點(diǎn)，這種被人忽視的老靶點(diǎn)，反而更有可能帶來意外之喜。

       這就是創(chuàng)新藥的立項(xiàng)藝術(shù)。

       正所謂，萬事開頭難，創(chuàng)新藥研發(fā)更是如此。新藥立項(xiàng)是研發(fā)第一步也是最關(guān)鍵的一步。一個(gè)好的創(chuàng)新藥，從研發(fā)開始就需要做出嚴(yán)謹(jǐn)?shù)囊?guī)劃和布局。明確創(chuàng)新藥研發(fā)的大致方向，選擇什么樣的靶點(diǎn)，后續(xù)藥物研發(fā)的適應(yīng)癥如何選擇。

       一旦在立項(xiàng)之初選錯(cuò)了方向、靶點(diǎn)，后續(xù)的新藥研發(fā)很可能全盤垮掉。這一點(diǎn)在CDE發(fā)布《2022年度藥品審評報(bào)告》中，也得到了證實(shí)。在創(chuàng)新藥被CDE勸退的原因中，藥物研發(fā)立項(xiàng)方向的不恰當(dāng)選擇是最常見的問題之一。

       回到當(dāng)下來說，在創(chuàng)新藥立項(xiàng)的過程中，隨著內(nèi)卷加劇，靶點(diǎn)選擇的前移似乎成了必然。但與此同時(shí)，靶點(diǎn)的選擇越新，所需要面對的風(fēng)險(xiǎn)也就越高。在這樣的情況下，老靶點(diǎn)改造的可行性也愈發(fā)凸顯。

       當(dāng)然，決定老靶點(diǎn)改造的核心，仍然是改造后藥物的競爭性如何。

       過去可能因?yàn)榧夹g(shù)上的原因，導(dǎo)致老靶點(diǎn)的安全性、有效性難以獲得競爭優(yōu)勢。而在進(jìn)行優(yōu)化之后，只有老靶點(diǎn)安全新、有效性上的bug被徹底修補(bǔ)，才能重新獲得一戰(zhàn)之力。

       而說到創(chuàng)新藥的立項(xiàng)選擇，除了老靶點(diǎn)新用，細(xì)分適應(yīng)癥所蘊(yùn)藏的機(jī)會(huì)也不容忽視。

       迄今為止，國內(nèi)不少創(chuàng)新藥企的藥物研發(fā)方向仍都集中在腫瘤這一個(gè)大方向上。據(jù)CDE公布的《2022年度藥品評審報(bào)告》顯示，2022年批準(zhǔn)的1250件化藥NDA中，抗腫瘤藥物為566件，占比高達(dá)55.92%；生物藥領(lǐng)域，抗腫瘤藥物同樣占據(jù)半壁江山。

       不可否認(rèn)，腫瘤這一大領(lǐng)域的市場空間相當(dāng)高，畢竟在這一領(lǐng)域誕生了K藥、O藥、DS-8201等諸多明星藥物。但與此同時(shí)，在腫瘤領(lǐng)域的布局者同樣也更多。

       HER2、claudin 18.2、Trop-2這些熱門靶點(diǎn)無一不是數(shù)十家藥企競爭。而參考PD-1領(lǐng)域過去的經(jīng)驗(yàn)來看，最終能留下姓名的只有幾位頭部玩家。

       與其在這些熱門領(lǐng)域做炮灰，不如在一些小眾領(lǐng)域獨(dú)美。要知道，由于疾病種類多樣帶來臨床需求的多而散，所以新藥研發(fā)的創(chuàng)新機(jī)會(huì)其實(shí)更為分散，實(shí)際上現(xiàn)有的創(chuàng)新藥研發(fā)仍然存在大量的無人區(qū)領(lǐng)域。

       選大還是選小，同樣是一門藝術(shù)。當(dāng)然，這些細(xì)分領(lǐng)域所蘊(yùn)藏的機(jī)會(huì)，也可能更為可觀。

       相較于老靶點(diǎn)新用的顛覆，這更是一種開拓，找到臨床未滿足需求，而這也是創(chuàng)新藥研發(fā)立項(xiàng)的關(guān)鍵所在。必須找到未滿足需求所在，才可以確立項(xiàng)目的新藥產(chǎn)品特征（TPP）和臨床開發(fā)計(jì)劃（CDP）。

       如果連臨床未滿足需求都找不到，只是一廂情愿把所謂的臨床需求基于臨床前部分?jǐn)?shù)據(jù)的優(yōu)勢，是無法在后續(xù)的商業(yè)世界中獲得藥物競爭力的。

       總而言之，立項(xiàng)是創(chuàng)新藥研發(fā)的源頭。一個(gè)合理的立項(xiàng)應(yīng)該盡可能地利用技術(shù)可能性、規(guī)避風(fēng)險(xiǎn)，去盡可能為藥物研發(fā)寫出一個(gè)完 美的開端。