GLP-1R（胰高血糖素樣肽-1受體）廣泛分布于全身多個器官或組織，胰 腺、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、心血管系統(tǒng)、肝 臟、脂肪組織、肌肉等。結(jié)合GLP-1被激活后能夠刺激胰島素的分泌，抑制胰高血糖素分泌，從而促進(jìn)葡萄糖的代謝，降低血糖；此外，GLP-1R還會抑制胃排空、胃酸分泌和胃動力，減少食物和水的攝入，從而導(dǎo)致體重減輕。因此，GLP-1R已成為治療2型糖尿病和減重的重要靶點。
然而，GLP-1R靶點遠(yuǎn)不止于此。根據(jù)公開資料整理，目前針對GLP-1R靶點藥物的臨床研究共有135項。從適應(yīng)癥分布來看，2型糖尿病和肥胖癥占據(jù)了7成左右，除此之外，GLP-1R的應(yīng)用領(lǐng)域正在向非酒精性脂肪肝炎（NASH），阿爾茨海默病，心血管等疾病領(lǐng)域擴(kuò)展。
NASH
【多款GLP-1R藥物具備明顯治療效果】
非酒精性脂肪肝疾病（Nonalcoholic Fatty Liver Disease, NAFLD）是指除外酒精和其他明確的損肝因素所致的肝細(xì)胞內(nèi)的脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝損傷。
NASH是NAFLD的嚴(yán)重類型，是導(dǎo)致肝硬化的主要原因之一，疾病一旦發(fā)展為肝硬化，則無法逆轉(zhuǎn)，可以進(jìn)一步發(fā)展為肝癌甚至肝衰竭。
目前，針對NASH沒有獲批的治療藥物，減重是NASH患者肝組織學(xué)改善的最強相關(guān)因素，包括健康飲食、拒絕酒精以及加強體育鍛煉已成為NASH的一線治療策略。
全球有多種不同機(jī)制的NASH在研藥物，靶向近20種靶點，例如，PPAR（過氧化物酶體增殖物激活受體）、THR-β（甲狀腺激素受體β）、FXR（法尼醇X受體）、FGF21（成纖維細(xì)胞生長因子-21），其中，GLP-1R在研發(fā)熱度上要遠(yuǎn)超其他靶點。
截至目前，治療NASH的在研GLP-1R藥物約有16個。
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GCGR：胰高血糖素受體
GIPR：葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽受體
FGF21R：成纖維細(xì)胞生長因子-21受體
Semaglutide
諾和諾德的Semaglutide是在NASH領(lǐng)域進(jìn)展最快的GLP-1R藥物，目前處于臨床3期。
Semaglutide在NASH的2期臨床中獲得積極結(jié)果：在接受最高劑量0.4mg Semaglutide治療組中，66.7%患者的癥狀得到消除（安慰劑組為22.9%）；在改善患者肝纖維化方面，在接受最高劑量0.4mg Semaglutide治療的患者中，僅有5.8%患者肝纖維化出現(xiàn)進(jìn)展（安慰劑組為21.4%）。
基于積極的2期臨床結(jié)果，諾和諾德已于2021年在中國啟動Semaglutide用于非肝硬化性NASH的3期國際多中心臨床試驗。
此外，還有6項治療NASH的GLP-1R藥物正在進(jìn)行2期臨床試驗，包括GLP-1R/GCGR雙靶點藥物和GLP-1R/GCGR/GIPR三重靶點藥物。
在GLP-1R/GCGR雙靶點藥物中，勃林格殷格翰/Zealand Pharma的BI 456906以及默沙東的Efinopegdutide處于2期臨床試驗，二者都已經(jīng)表現(xiàn)出優(yōu)異的臨床療效。BI 456906于2021年被FDA授予快速通道認(rèn)定；Efinopegdutide于近期被FDA授予快速通道資格，Efinopegdutide治療NASH的2a期研究結(jié)果顯示，在改善肝 臟脂肪含量方面，治療24周后，Efinopegdutide組患者的肝 臟脂肪含量（LFC）相對于基線的LS均值減少率為72.7%，顯著高于Semaglutide組的42.3%。
在三重激動劑方面，禮來的Retatrutide在近期公布了2期臨床數(shù)據(jù)：與安慰劑相比，所有劑量的Retatrutide治療均顯示出更強大的肝 臟脂肪減少效果，在8mg和12mg治療劑量下，肝 臟脂肪平均相對減少率超過80%。此外，超過80%的患者的肝 臟脂肪變性減少率達(dá)到70%或更高，超過85%的患者肝 臟脂肪變性在48周內(nèi)得到消除。此外，NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物CK-18（細(xì)胞角蛋白 18 片段）和Pro-C3（Ⅲ型膠原形成的標(biāo)記）也明顯改善。
NASH領(lǐng)域除了吸引頭部跨國藥企紛紛入局外，如諾和諾德，禮來，默沙東，國內(nèi)也有很多藥企開發(fā)NASH藥物，但是大多處于臨床早期。目前，已有多款藥物在治療NASH疾病中表現(xiàn)出優(yōu)秀的治療效果，GLP-1R藥物能否成為第一款FDA批準(zhǔn)的NASH治療藥物，敬請期待。
心血管領(lǐng)域
【“一箭雙雕”，減重+減少心衰癥狀】
除了NASH，GLP-1R藥物對于心血管系統(tǒng)疾病，例如高血壓、動脈粥樣硬化、心力衰竭等都有潛在的治療效果。
心力衰竭是許多心血管疾病的終末階段，嚴(yán)重威脅患者的生命健康，而肥胖則是心力衰竭的危險因素，尤其是射血分?jǐn)?shù)保留心衰（HFpEF）的危險因素。禮來的Tirzepatide和諾和諾德的Semaglutide均在開展治療心力衰竭的臨床3期研究，旨在減重的同時，減少患者的心衰癥狀。
近期，諾和諾德公布了Semaglutide治療射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭肥胖成人患者的3期臨床試驗結(jié)果，研究取得了積極的結(jié)果：在第52周后，接受2.4mgSemaglutide的治療組中，患者的KCCQ-CSS（堪薩斯城心肌病問卷臨床匯總評分）與基線相比增加16.6分（安慰劑組增加8.7分），預(yù)估治療差異為7.8分（p＜0.001）；Semaglutide治療組患者體重平均降低13.3%（安慰劑組降低2.6%），預(yù)估體重降低治療差異為10.7%（p＜0.001）。
除了心力衰竭，用于治療高血壓和動脈粥樣硬化等疾病的GLP-1R藥物也都進(jìn)入了3期臨床試驗階段。
阿爾茨海默病
【諾和諾德的第四大戰(zhàn)略領(lǐng)域】
GLP-1除了是調(diào)控血糖天然的腸促胰島素激素，也是一種神經(jīng)遞質(zhì)，其受體在大腦的許多區(qū)域都有所表達(dá)。在大量基礎(chǔ)研究和動物試驗中，GLP-1R激動劑顯示出減輕神經(jīng)炎癥的潛力。GLP-1R激動劑可調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的炎癥反應(yīng)，減少β淀粉樣蛋白和P-Tau蛋白的沉積，改善記憶、學(xué)習(xí)等認(rèn)知能力。
在此背景下，諾和諾德自2021年起便啟動了兩項關(guān)于Semaglutide治療阿爾茨海默病的3期臨床試驗。在糖尿病，肥胖癥和血友病領(lǐng)域外，諾和諾德試圖借助Semaglutide切入阿爾茨海默病乃至神經(jīng)退行性疾病領(lǐng)域，未來，阿爾茨海默病是否會為其帶來業(yè)務(wù)新增長點？靶向GLP-1R的藥物又能否重塑阿爾茨海默病現(xiàn)有的藥物治療格局？值得期待。
其他疾病如短腸綜合征、阻塞性睡眠呼吸暫停、骨關(guān)節(jié)炎等，在研藥物中也都有GLP-1R的身影。GLP-1R的多疾病領(lǐng)域應(yīng)用潛力以及龐大的市場規(guī)模，商業(yè)投資價值顯著。然而，對于企業(yè)來說，一味地趕潮流蹭熱度是有風(fēng)險的。諾和諾德和禮來的GLP-1R產(chǎn)品已經(jīng)珠玉在前，唯有擁有更優(yōu)秀的臨床療效和安全性數(shù)據(jù)的產(chǎn)品才是后來者的制勝關(guān)鍵。
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