第一三共攜最新研究亮相2023WCLC

       在剛剛結(jié)束的由國(guó)際肺癌研究協(xié)會(huì)（IASLC）舉辦的世界肺癌大會(huì)（WCLC）上，第一三共攜其領(lǐng)先DXd抗體偶聯(lián)藥物(ADC)產(chǎn)品組合亮相新加坡。本文特梳理精彩研究?jī)?nèi)容，帶讀者直擊WCLC精彩現(xiàn)場(chǎng)。

       2期臨床研究HERTHENA-Lung01 結(jié)果顯示，Patritumab Deruxtecan在EGFR突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者中顯示出具有臨床意義的持久療效

       Patritumab deruxtecan是一款采用第一三共獨(dú)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)的潛在第一個(gè)靶向HER3的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

       經(jīng)盲法獨(dú)立中心（BICR）評(píng)估，在225例EGFR突變的NSCLC患者中，patritumab deruxtecan（5.6 mg/kg）組患者確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為29.8%（95% CI：23.9～36.2）。其中1例完全緩解（CR），66例部分緩解（PR），99例疾病穩(wěn)定。中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為6.4個(gè)月（95% CI：4.9～7.8），疾病控制率（DCR）為73.8%（95% CI：67.5～79.4）。截止至2023年05月18日數(shù)據(jù)截至日期，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.5個(gè)月（95% CI：5.1～5.9個(gè)月），中位總生存期為11.9個(gè)月（95% CI：11.2～13.1個(gè)月）。

       各亞組的療效結(jié)果一致，其中包括209名患者所在的既往接受過三代EGFR TKI和含鉑化療治療亞組。Patritumab deruxtecan 針對(duì)不同的EGFR TKI耐藥機(jī)制和不同的腫瘤HER3膜表達(dá)水平患者，均觀察到抗腫瘤活性。

       根據(jù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）BICR評(píng)估顯示，在30例基線有腦轉(zhuǎn)移且既往未接受過放療的患者亞組中觀察到的顱內(nèi)ORR為33.3%（95% CI：17.3～52.8%）。在這些患者中，有9例患者達(dá)到顱內(nèi)完全緩解，1例達(dá)到顱內(nèi)部分緩解，13例疾病穩(wěn)定。觀察到的CNS DOR為8.4個(gè)月（95% CI：5.8～9.2）。

       截至2022年11月21日數(shù)據(jù)截止時(shí)，HERTHENA-Lung01臨床研究中觀察到patritumab deruxtecan的安全性特征與先前的臨床試驗(yàn)一致。治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）導(dǎo)致終止治療的比例較低（7.1%）。64.9%的患者出現(xiàn)了3級(jí)或3級(jí)以上的TEAE。最常見的(>5%)3級(jí)或3級(jí)以上TEAE包括血小板減少（21%）、中性粒細(xì)胞減少（19%）、貧血（14%）、白細(xì)胞減少（10%）、疲乏（6%）、低鉀血癥（5%）、乏力（5%）。經(jīng)獨(dú)立裁定委員會(huì)確定，12例患者（5.3%）出現(xiàn)確認(rèn)的治療相關(guān)間質(zhì)性肺疾?。↖LD）。大多數(shù)ILD事件級(jí)別較低，其中1例為1級(jí)事件，8例為2級(jí)事件。觀察到兩例3級(jí)事件和1例5級(jí)事件。

       經(jīng)盲法獨(dú)立中心（BICR）評(píng)估，在HERTHENA-Lung01臨床研究中，51%的患者（n=115）有中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病史，其中32%患者（n=72）基線時(shí)有腦轉(zhuǎn)移，33%患者（n=75）基線時(shí)有肝轉(zhuǎn)移。63% (n=142)和36% (n=82)的患者分別在基線時(shí)檢測(cè)到EGFR外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變，其中一例患者兩者都有。

       在局部晚期/轉(zhuǎn)移性疾病階段，患者既往接受過的全身治療線數(shù)中位值為3（范圍為1～11），包括含鉑化療（100%）、三代EFGR TKI（93%）和免疫療法（40%）。截至至2023年5月18日數(shù)據(jù)截止日期，中位持續(xù)時(shí)間為18.9個(gè)月（14.9～27.5），13例患者仍在接受patritumab deruxtecan治療。

       HERTHENA-Lung01數(shù)據(jù)結(jié)果總結(jié)

       CR，完全緩解；DCR，疾病控制率；DOR，緩解持續(xù)時(shí)間；NA，無(wú)；NE，不可評(píng)估；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PR，部分緩解；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；PD，疾病進(jìn)展；SD，疾病穩(wěn)定。

       II期臨床研究DESTINY-Lung02最新數(shù)據(jù)證實(shí)，優(yōu)赫得®治療既往經(jīng)治HER2突變轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的患者獲得了持久的腫瘤緩解

       優(yōu)赫得®是一款采用獨(dú)有技術(shù)設(shè)計(jì)的HER2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由第一三共和阿斯利康共同開發(fā)和商業(yè)化。

       經(jīng)盲法獨(dú)立中心審查（BICR）評(píng)估結(jié)果顯示，5.4 mg/kg治療組和6.4 mg/kg治療組的確認(rèn)客觀緩解率（ORR）分別為49.0%（95%置信區(qū)間[CI]：39.0～59.1）和56.0%（95% CI：41.3～70.0）。5.4 mg/kg治療組中觀察到1例（1.0%）完全緩解（CR）和49例（48.0%）部分緩解（PR），6.4 mg/kg治療組中觀察到2例（4.0%）全部緩解和26例患者（52.0%）部分緩解。5.4 mg/kg劑量組疾病控制率(DCR)達(dá)93.1% (86.4 ~ 97.2)，6.4 mg/kg劑量組為92.0%(80.8 ~ 97.8)。5.4 mg/kg治療組的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）為16.8個(gè)月（95% CI：6.4～不可估計(jì)[NE]），6.4 mg/kg治療組未達(dá)到中位緩解持續(xù)時(shí)間（95% CI：8.3～NE）。

       根據(jù)BICR評(píng)估，5.4 mg/kg組的中位PFS為9.9個(gè)月（95% CI：7.4～NE），6.4 mg/kg組為15.4個(gè)月（95% CI：8.3～NE）。5.4 mg/kg組的中位OS為19.5個(gè)月（95% CI：13.6～NE），6.4 mg/kg治療組為未達(dá)到（95% CI：12.1～NE）。截止日期至2022年12月23日的數(shù)據(jù)，5.4 mg/kg治療組（n=102）的中位隨訪時(shí)間為11.5個(gè)月，6.4 mg/kg治療組（n=50）的中位隨訪時(shí)間為11.8個(gè)月。

       在DESTINY-Lung02中，優(yōu)赫得®5.4 mg/kg治療組的患者安全性特征更佳，兩種劑量均未發(fā)現(xiàn)新的安全信號(hào)。與5.4 mg/kg組相比，優(yōu)赫得®6.4 mg/kg組的3級(jí)治療中不良事件（TEAE）發(fā)生率更高。在優(yōu)赫得®5.4 mg/kg組或6.4 mg/kg組治療的所有患者中，分別有38.6%和58.0%患者出現(xiàn)了3級(jí)或3級(jí)以上的治療相關(guān)TEAE。最常見的3級(jí)或3級(jí)以上治療相關(guān)TEAE為中性粒細(xì)胞減少癥（18.8% [5.4 mg/kg]；36.0% [6.4 mg/kg]）和貧血（10.9% [5.4 mg/kg]；16.0% [6.4 mg/kg]）。經(jīng)獨(dú)立裁定委員會(huì)確定，共報(bào)告了27例與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺疾?。↖LD）或非感染性肺炎病例（5.4 mg/kg治療組發(fā)生率為12.9%；6.4 mg/kg治療組發(fā)生率為28.0%）。在5.4mg/kg治療組大多數(shù)事件級(jí)別較低（1級(jí)或2級(jí)事件為，10.9%，其中4例1級(jí)事件和7例2級(jí)事件），報(bào)告了1例3級(jí)事件、0例4級(jí)事件和1例5級(jí)事件。在6.4mg/kg治療組中大多數(shù)事件級(jí)別較低（1級(jí)或2級(jí)事件為26%，其中4例1級(jí)事件9例2級(jí)事件），報(bào)告了0例3級(jí)事件、0例4級(jí)事件和1例5級(jí)事件。

       DESTINY-Lung02主要分析結(jié)果

       CI，置信區(qū)間；CR，完全緩解；DCR，疾病控制率；DoR，緩解持續(xù)時(shí)間；NE，不可估計(jì)；ORR，客觀緩解率；OS，總生存期；PD，疾病進(jìn)展；PFS，無(wú)進(jìn)展生存期；PR，部分緩解；SD，疾病穩(wěn)定；TTIR，至首次緩解時(shí)間

       i. 數(shù)據(jù)截至日期: As of December 23, 2022

       ii. 根據(jù)RECIST v1.1通過BICR評(píng)估確認(rèn)的CR或PR的患者比例

       iii. 客觀緩解率= 完全緩解+部分緩解

       iv. 5.4 mg/kg組三例患者為NE（一例患者因新冠肺炎（COVID）疫情而從未接受治療；兩例患者在第一次腫瘤評(píng)估前終止治療）；6.4 mg/kg組一例患者為NE（在第一次腫瘤評(píng)估前因不良事件而終止治療）。

       v. 疾病控制率=完全緩解+部分緩解+疾病穩(wěn)定

       vi. BICR評(píng)估

       vii. 在5.4 mg/kg組和6.4 mg/kg組中，分別有60.0%和75.0%的患者被審查。

       viii. 在5.4 mg/kg組和6.4 mg/kg組中，分別有56.9%和60.0%的患者被審查。

       ix. 在5.4 mg/kg組和6.4 mg/kg組中，分別有63.7%和72.0%的患者被審查。

       1b期臨床研究TROPION-Lung04最新數(shù)據(jù)顯示，datopotamab deruxtecan聯(lián)合度伐利尤單抗用于一線治療晚期肺癌患者具有良好的臨床療效

       Dato-DXd是一款由第一三共和阿斯利康共同開發(fā)，采用獨(dú)有DXd-ADC技術(shù)設(shè)計(jì)的TROP2靶向抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

       在既往未接受過治療的患者中， Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗（n=14）的客觀緩解率（ORR）為50.0%（95%置信區(qū)間[CI]：23.0-77.0，包括7例部分緩解（PR）），疾病控制率（DCR）為92.9%（95%置信區(qū)間[CI]：66.1-99.8）。接受Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗和卡鉑（n=13）治療的患者中表現(xiàn)出更高的緩解率，ORR為76.9%（95% CI：46.2-95.0，包括10例PR），DCR為92.3%（95% CI：64.0-99.8）。無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)水平，均觀察到緩解。

       在既往接受過治療和未接受過治療的患者中，Dato-DXd聯(lián)合度伐利尤單抗±卡鉑的安全性特征與其他臨床研究以及每種藥物的已知安全性特征保持一致。在接受雙聯(lián)和三聯(lián)治療的患者中，3級(jí)或3級(jí)以上治療中發(fā)生的不良事件（TEAE）發(fā)生率分別有42.1%和71.4%。接受三聯(lián)治療的患者中，最常見的3級(jí)或3級(jí)以上TEAE（發(fā)生率>15%）為貧血（36%）和血小板減少癥（21%）。接受雙聯(lián)治療列隊(duì)中，未發(fā)現(xiàn)發(fā)生率≥15%的3級(jí)或3級(jí)以上TEAE。各治療隊(duì)列間，獨(dú)立委員會(huì)將4例間質(zhì)性肺疾病（ILD）或非感染性肺炎事件判定為藥品相關(guān)事件，包括1例1級(jí)事件、2例2級(jí)事件及1例4級(jí)事件。未觀察到5級(jí)ILD事件。

       在雙聯(lián)隊(duì)列中，73.7%（n=14/19）的患者既往未接受過治療。三聯(lián)隊(duì)列中，92.9%（n=13/14）的患者既往未接受過治療。在雙聯(lián)和三聯(lián)隊(duì)列中，按PD-L1表達(dá)水平將患者分為PD-L1表達(dá)<1%（n=6，6）、1%至49%（n=6，3）和≥50%（n=7，5）。截止日期2023年03月06日的數(shù)據(jù)，兩個(gè)隊(duì)列的中位研究持續(xù)時(shí)間均為6個(gè)月，雙聯(lián)隊(duì)列和三聯(lián)隊(duì)列中分別有31.6%和50.0%的患者仍在接受治療。

       TROPION-Lung04研究結(jié)果總結(jié)

       CI=置信區(qū)間；CR=完全緩解；DCR=疾病控制率；ORR=客觀緩解率；PR=部分緩解；PD=疾病進(jìn)展；SD=疾病穩(wěn)定

       i. ORR為CR+PR

       ii. 隊(duì)列4中的1/10例部分緩解在數(shù)據(jù)截止日期后確認(rèn)。

       iii. DCR為確認(rèn)CR+確認(rèn)PR+SD的優(yōu)質(zhì)總體緩解率

       Ifinatamab Deruxtecan在晚期小細(xì)胞肺癌患者的早期臨床研究中表現(xiàn)出持久療效

       Ifinatamab deruxtecan是一種采用第一三共獨(dú)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)的潛在first-in-class靶向B72023-H3抗體偶聯(lián)藥物（ADC）。

       小細(xì)胞肺癌（SCLC）約占所有肺癌的15%。大約65%的SCLC腫瘤中B7-H3呈高表達(dá)，這與疾病進(jìn)展和較低的生存率相關(guān)。在這項(xiàng)1/2期臨床研究劑量遞增部分，在接受ifinatamab deruxtecan（6.4～16.0 mg/kg）治療的21例晚期SCLC患者中，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為52.4%（95% CI：29.8～74.3）。觀察到1例患者達(dá)到完全緩解（CR）和10例患者達(dá)到部分緩解（PR）。觀察到的中位緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）為5.9個(gè)月（95% CI：2.8-7.5）。截至2023年01月31日數(shù)據(jù)截止日期，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為5.6個(gè)月（95% CI：3.9～8.1），中位總生存期（OS）為12.2個(gè)月（95% CI：6.4～NA）。

       在不同的B7-H3蛋白表達(dá)水平患者中觀察到接受ifinatamab deruxtecan治療導(dǎo)致的腫瘤縮小，未觀察到臨床有效性參數(shù)與B7-H3蛋白表達(dá)之間存在明顯的相關(guān)性趨勢(shì)。

       Ifinatamab deruxtecan在SCLC患者中的安全性特征與既往該1/2期臨床研究的總體人群的報(bào)告結(jié)果一致。3級(jí)或3級(jí)以上治療中出現(xiàn)的不良事件（TEAE）發(fā)生率為36.4%?；颊甙l(fā)生的最常見（＞20%）TEAE為惡心（59.1%）、疲乏（50.0%）、貧血（27.3%）、嘔吐（27.3%）和食欲下降（22.7%）。經(jīng)獨(dú)立裁定委員會(huì)確定，觀察到1例與治療相關(guān)的間質(zhì)性肺疾病（ILD）-/非感染性肺炎的2級(jí)事件。有1例5級(jí)COVID-19肺炎事件，被確定為與治療無(wú)關(guān)。

       在SCLC患者亞組中，2例患者（9.1%）在基線時(shí)存在腦轉(zhuǎn)移。局部晚期或轉(zhuǎn)移性患者既往接受過多線治療，既往全身治療線數(shù)中位值為2（范圍：1～7），包括含鉑化療（100%）、免疫治療（81.8%）、紫杉烷化療（22.7%）和伊立替康或拓?fù)涮婵祷煟?2.7%）。中位隨訪時(shí)間為11.7個(gè)月（95% CI：4.63～12.88），2例患者仍在接受ifinatamab deruxtecan治療。

       1/2期研究SCLC亞組分析總結(jié)

       CR=完全緩解；DOR=緩解持續(xù)時(shí)間；NA=不適用；ORR=客觀緩解率；OS=總生存期；PR=部分緩解；PFS=無(wú)進(jìn)展生存期；RECIST=實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)；SCLC=小細(xì)胞肺癌。

       關(guān)于第一三共和阿斯利康的合作

       第一三共與阿斯利康分別于2019年3月和2020年7月達(dá)成全球合作，共同開發(fā)并商業(yè)化優(yōu)赫得®和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd），在日本市場(chǎng)第一三共擁有各款A(yù)DC產(chǎn)品的獨(dú)家權(quán)益。第一三共負(fù)責(zé)優(yōu)赫得®和datopotamab deruxtecan的生產(chǎn)和供應(yīng)。

       關(guān)于第一三共DXd ADC產(chǎn)品組合

       第一三共DXd ADC產(chǎn)品組合目前主要有六款處于臨床開發(fā)階段的ADC藥物，涵蓋多種癌癥類型。優(yōu)赫得®（HER2靶向ADC）和datopotamab deruxtecan（Dato-DXd，TROP2靶向ADC）目前正由第一三共與阿斯利康共同開發(fā)并在全球范圍內(nèi)商業(yè)化。另外四款第一三共DXd ADC包括patritumab deruxtecan（HER3-DXd，HER3靶向ADC）、ifinatamab deruxtecan（I-DXd；DS-7300，B7-H3靶向ADC）和raludotatug deruxtecan（R-DXd；DS-6000，CDH6靶向ADC）以及DS-3939（TA-MUC1靶向ADC）。

       每款A(yù)DC均采用第一三共獨(dú)有的DXd ADC技術(shù)設(shè)計(jì)，用于靶向表達(dá)特定細(xì)胞表面抗原的癌細(xì)胞，并將細(xì)胞毒 性有效載荷遞送至癌細(xì)胞內(nèi)部。

       Datopotamab deruxtecan、ifinatamab deruxtecan、patritumab deruxtecan、raludotatug deruxtecan和 DS-3939均為在研藥物，尚未在任何國(guó)家/地區(qū)獲批用于任何適應(yīng)癥。尚未完全確定安全性和療效。