全球第一個TF ADC 藥物TIVDAK宮頸癌全球III期臨床研究達(dá)到主要終點

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作者：羽人飛月來源：藥渡Daily

2023-11-02

9月6日，再鼎醫(yī)藥合作伙伴Seagen和Genmab聯(lián)合宣布，Tivdak（tisotumab vedotin）治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性宮頸癌成人患者的III期innovaTV 301研究達(dá)到了總生存期（OS）主要終點。研究者評估的無進(jìn)展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）關(guān)鍵次要終點也顯示出了統(tǒng)計學(xué)意義的改善，安全性方面未出現(xiàn)新的安全信號。

innovaTV 301研究是一項注冊性、隨機(jī)性、全球性多中心臨床研究，旨在評估Tivdak對比研究者選擇的化療方案，用于二線或三線復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者的療效。主要終點是OS，次要終點包括無進(jìn)展生存期、緩解持續(xù)時間、客觀緩解率、安全性和耐受性。

除了此次III期臨床OS達(dá)到主要終點，Tivdak 在聯(lián)合療法上也取得了可喜的進(jìn)展。今年8月31日，《臨床腫瘤學(xué)雜志》公布了Tisotumab vedotin聯(lián)合貝伐珠單抗、帕博利珠單抗或卡鉑治療復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌（r/mCC）的新療效數(shù)據(jù)。當(dāng)與貝伐珠單抗、帕博利珠單抗或卡鉑聯(lián)合使用時，Tisotumab vedotin在未治療和先前治療過的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌患者中均顯示出可接受的安全性和較高的疾病控制率。

Tivdak是一款A(yù)DC藥物，由Genmab針對組織因子(TF)的人源單克隆抗體和Seagen的ADC技術(shù)組成，該技術(shù)利用蛋白酶可切割的接頭將微管破壞劑單甲基 auristatin E (MMAE)共價連接到抗體。非臨床數(shù)據(jù)表明，Tivdak的抗癌活性是由于ADC與表達(dá)TF的癌細(xì)胞結(jié)合，隨后ADC-TF復(fù)合物內(nèi)化，并通過蛋白水解裂解釋放MMAE。MMAE破壞活躍分裂細(xì)胞的微管網(wǎng)絡(luò)，導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯和凋亡性細(xì)胞死亡。在體外，TIVDAK還介導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞吞噬作用和抗體依賴性細(xì)胞毒性。

Tivdak藥物

組織因子（Tissue Factor，TF）又稱“凝血因子III”或“組織凝血活酶”，是由263個氨基酸殘基構(gòu)成的單鏈跨膜糖蛋白，分子量約47kDa。由于TF在許多腫瘤中高表達(dá)(如宮頸癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、食管癌和胰腺癌等)，但在正常組織血管內(nèi)壁的內(nèi)皮細(xì)胞中不表達(dá)，因此靶向TF的藥物可以被定向傳遞到腫瘤細(xì)胞而不靶向正常組織細(xì)胞，TF可作為ADC藥物的理想靶點。

2021年9月，基于innovaTV 204研究的陽性結(jié)果，F(xiàn)DA加速有條件批準(zhǔn)Tivdak的上市申請，用于治療在化療中或化療后疾病進(jìn)展的復(fù)發(fā)性或轉(zhuǎn)移性宮頸癌成人患者。Tivdak是宮頸癌領(lǐng)域第一個也是目前唯一一個獲批的ADC。

2022年9月，再鼎醫(yī)藥與Seagen達(dá)成合作協(xié)議，獲得在中國內(nèi)地、中國香港、中國澳門和中國臺灣地區(qū)開發(fā)和商業(yè)化Tisotumab vedotin的獨家授權(quán)。Seagen則獲得3000萬美元的預(yù)付款，另加開發(fā)、注冊及商業(yè)化里程碑付款以及TIVDAK在再鼎醫(yī)藥許可區(qū)域內(nèi)的凈銷售額的分級特許權(quán)使用費(fèi)。

根據(jù)公開披露的信息，在全球范圍內(nèi)，目前針對TF的藥物比較少。在研的TF-ADC藥物也僅有4款，目前只有Seagen研發(fā)的Tisotumab vedotin這一款藥物獲批上市；此外，美國生物科技公司Exelixis也研發(fā)了一款TF ADC-XB002,尚處于Ι期臨床；國內(nèi)目前披露的信息也僅有美雅珂和信諾維兩個玩家，美雅珂的MRG004A處于均處于Ι/Ⅱ臨床階段,信諾維的XNW28012于今年7月已經(jīng)獲得CDE批準(zhǔn)開展臨床試驗。

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