補(bǔ)體系統(tǒng)是連接先天性和適應(yīng)性免疫的橋梁，激活后參與機(jī)體的防御反應(yīng)及免疫調(diào)節(jié)，包括增強(qiáng)抗體反應(yīng)并具有免疫記憶，裂解外來細(xì)胞，清除免疫復(fù)合物和凋亡細(xì)胞等。但補(bǔ)體系統(tǒng)一旦失衡或過度激活會(huì)導(dǎo)致多種疾病，如眼部疾病、牙周疾病等急性炎癥，自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、腎 臟疾病、慢性溶血性疾病以及神經(jīng)退行性疾病等。
補(bǔ)體C3是血清中含量最高的補(bǔ)體成分，主要由肝細(xì)胞和巨噬細(xì)胞合成，通過活化和裂解參與補(bǔ)體經(jīng)典激活途和旁路激活途徑，從而介導(dǎo)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。目前全球針對(duì)C3靶點(diǎn)僅批準(zhǔn)一款藥物，即Pegcetacoplan。
第一款C3靶向藥前途不明
Pegcetacoplan是一種由13個(gè)氨基酸組成的環(huán)肽類藥物，能夠抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成，進(jìn)而在源頭抑制補(bǔ)體通路。2020年10月，Sobi與Apellis就Pegcetacoplan達(dá)成合作。據(jù)協(xié)議，Sobi獲得該藥美國(guó)以外市場(chǎng)的商業(yè)權(quán)益，同時(shí)將向Apellis支付對(duì)價(jià)為2.5億美元預(yù)付款+9.15億美元里程碑金額+8000萬美元研發(fā)費(fèi)用+銷售額兩位數(shù)的特許權(quán)使用費(fèi)。
2021年5月，Pegcetacoplan被FDA批準(zhǔn)用于治療成人陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿(PNH)，用于治療初治陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）成人患者，以及先前接受C5抑制劑治療的PNH患者，商品名為Empaveli。2021年12月，該藥獲歐盟批準(zhǔn)，用于治療接受C5抑制劑至少3個(gè)月后貧血的PNH成人患者，商品名為Aspaveli。2023年2月，該藥又被FDA批準(zhǔn)用于治療繼發(fā)性干性年齡相關(guān)黃斑變性（AMD）及黃斑地理萎縮（GA）。
Pegcetacoplan是FDA批準(zhǔn)的第一個(gè)用于治療PNH的C3靶向療法，同時(shí)也是全球第一款獲批治療黃斑地圖狀萎縮的藥物。值得一提的是，該藥成功入圍2023年初市場(chǎng)調(diào)研機(jī)構(gòu)Evaluate Vantage預(yù)測(cè)的十大重磅新藥名單。然而，目前Pegcetacoplan的前景并不明朗，今年7月美國(guó)視網(wǎng)膜專家協(xié)會(huì)稱Syfovre具有罕見但嚴(yán)重的副作用。而且，受此消息影響，Apellis股價(jià)自7月14日起連跌五日，幾近腰斬。
此外，Pegcetacoplan新適應(yīng)癥拓展也不順利。今年5月，Apellis/Sobi宣布將停止Pegcetacoplan針對(duì)肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）適應(yīng)癥的開發(fā)，原因是Pegcetacoplan在一項(xiàng)名為MERIDIAN的Ⅱ臨床研究中未能達(dá)到其主要終點(diǎn)及關(guān)鍵次要終點(diǎn)。
在研C3靶向藥研究進(jìn)展
除了Pegcetacoplan，目前全球還有多款在研C3靶向藥，詳見下表。據(jù)藥渡數(shù)據(jù)庫(kù)，在研C3靶向藥大多處于臨床試驗(yàn)階段，而且其藥物類型非常多元化，涉及多肽（如ZP 10068）、融合蛋白、siRNA（如ARO-C3）、雙抗（如LP-005）和化藥（如APL-1030）等。
具體品種上，ARO-C3、Compstatin 40等處于2期臨床試驗(yàn)階段。
ARO-C3
ARO-C3是一款RNAi療法，通過與編碼C3蛋白的mRNA結(jié)合，抑制C3蛋白的表達(dá)。今年3月，Arrowhead Pharmaceuticals宣布ARO-C3在1/2期臨床試驗(yàn)中取得積極中期結(jié)果：ARO-C3導(dǎo)致血清中C3蛋白水平出現(xiàn)劑量依賴性降低，在檢驗(yàn)的最高劑量平均降低88%。而且，ARO-C3還導(dǎo)致生物標(biāo)志物AH50（替代補(bǔ)體通路溶血活性的生物標(biāo)志物）的水平出現(xiàn)劑量依賴性降低，在檢驗(yàn)的最高劑量平均降低91%。ARO-C3藥效持續(xù)時(shí)間久，支持每季度或更長(zhǎng)間隔進(jìn)行一次皮下注射。此外，ARO-C3安全性和耐受性良好，沒有發(fā)現(xiàn)劑量限制性毒 性以及嚴(yán)重不良事件，或因?yàn)椴涣际录?dǎo)致研究中斷。
Compstatin 40
Compstatin 40是一種新型合成環(huán)肽，其目的是在C3水平上集中抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)，在猴子中該藥局部注射給藥被證實(shí)可逆轉(zhuǎn)預(yù)先存在的、自然發(fā)生的牙周炎。2021年3月，Amyndas Pharma公司宣布評(píng)估AMY-101治療牙周炎和牙齦炎的2期臨床試驗(yàn)取得陽(yáng)性頂線結(jié)果：與安慰劑相比，AMY-101在消除牙周炎癥方面具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義和臨床意義的顯著療效，并且安全性和耐受性良好。
NGM621
NGM621是一款人源化免疫球蛋白1（IgG1）單克隆抗體，旨在有效結(jié)合補(bǔ)體C3并長(zhǎng)效抑制其活性。2022年10月，GM Bio宣布NGM621在一項(xiàng)2期臨床研究中失敗，未能達(dá)到地圖樣萎縮病變面積減少的主要終點(diǎn)。值得一提的是，NGM621是NGM Bio與默沙東戰(zhàn)略合作中發(fā)現(xiàn)的藥物。不過2022年12月，根據(jù)NGM向美國(guó)證券交易委員會(huì)提交的文件，默沙東已經(jīng)放棄了NGM621。
LP-005
LP-005等處于1期臨床試驗(yàn)階段。LP-005是天辰生物基于自主研發(fā)的iCibitorTM技術(shù)平臺(tái)開發(fā)的第一款補(bǔ)體雙功能抗體，作用于C3和C5，擬用于治療多種補(bǔ)體相關(guān)罕見病和常見病。今年6月，該藥在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療成人PNH。
不過，C3靶向藥的研發(fā)并不順利。據(jù)悉，Apellis已放棄了APL-1030和APL-2006兩個(gè)項(xiàng)目，其中APL-1030是一種始創(chuàng)的腦活性C3抑制劑，用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病。APL-2006是一種雙特異性C3和血管內(nèi)皮 生長(zhǎng)因子（VEGF）抑制劑，用于治療GA和濕性老年性黃斑變性（AMD）。
總結(jié)
自2007年第一款補(bǔ)體藥物Soliris獲批以來，補(bǔ)體系統(tǒng)藥物研發(fā)越發(fā)火熱，越來越多的補(bǔ)體藥物靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。C3靶點(diǎn)整體上相較C5進(jìn)展相對(duì)較慢，第一款上市藥物Pegcetacoplan進(jìn)展也不順利，被發(fā)現(xiàn)存在嚴(yán)重副作用。此外，其他在研藥物進(jìn)展除了ARO-C3似乎并未取得可喜進(jìn)展。新藥研發(fā)大多九死一生，希望C3靶點(diǎn)布局企業(yè)不要經(jīng)歷竹籃打水一場(chǎng)空。
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