“魔幻”的CD47賽道

       一會(huì)兒晴天，一會(huì)兒陰天，一會(huì)兒瓢潑大雨，CD47賽道真是越來(lái)越“魔幻”了。

       9月26日，吉利德宣布終止管線產(chǎn)品CD47單抗Magrolimab在攜帶TP53突變的急性髓樣白血?。ˋML）的III期臨床試驗(yàn)（ENHANCE-2研究），原因是與現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療相比，Magrolimab在TP53突變的AML患者中顯示出生存獲益的可能性并不大。

       這也是繼今年7月吉利德終止Magrolimab在高風(fēng)險(xiǎn)骨髓增生異常綜合征（MDS）的III期臨床試驗(yàn)（ENHANCE）后終止的第二項(xiàng)只剩“臨門(mén)一腳”的III期研究。

       ALX Oncology于10月3日宣布CD47抑制劑（SIRPα融合蛋白）Evorpacept（ALX-148）與曲妥珠單抗、CYRAMZA?（Ramucirumab）和紫杉醇聯(lián)合治療HER2-陽(yáng)性胃/胃食管交界處癌癥患者的二期臨床取得積極數(shù)據(jù)，并引發(fā)股價(jià)暴漲56%。

       國(guó)內(nèi)方面，幾乎全力押注CD47藥物的宜明昂科，不僅在一級(jí)市場(chǎng)獲得了禮來(lái)亞洲基金、榮昌創(chuàng)投等投資機(jī)構(gòu)的青睞（6年融資超14億元），而且在港股IPO“收緊”的背景下，于2023年9月5日成功登陸港交所，上市至今漲幅超45%。

       有意思的是，這三家藥企都采取了不同的研發(fā)策略來(lái)開(kāi)發(fā)CD47藥物，吉利德和ALX Oncology都曾遭遇過(guò)失敗，而宜明昂科正在試圖突圍，命運(yùn)的齒輪究竟會(huì)如何轉(zhuǎn)動(dòng)呢？

       “魔幻”的CD47賽道

       CD47賽道之所以“魔幻”，是因?yàn)樗攘钊伺d奮，又讓人迷惑和捉摸不透。

       其中，令人興奮的原因有二：

       一方面，由外資藥企巨頭掀起了CD47賽道的資本熱潮，例如吉利德斥資49億美元收購(gòu)了CD47知名玩家Forty Seven，輝瑞斥資近23億美元收購(gòu)了Trillium公司等。

       另一方面，在于CD47展現(xiàn)出泛癌藥潛力，市場(chǎng)尚處藍(lán)海階段（全球未獲批任何一款相關(guān)藥物）以及極其“誘人”的百億級(jí)美元市場(chǎng)空間。

       CD47之所以被稱(chēng)為“下一個(gè)PD-1”，是因?yàn)樽饔脵C(jī)制類(lèi)似于誕生了O藥（年銷(xiāo)售額幾十億美元）、K藥（超百億美元）等“全球藥王”的PD-1，而且能廣泛表達(dá)在不同癌細(xì)胞上，具備泛癌種治療的潛力。

       根據(jù)弗若斯特沙利文的資料，CD47/SIRPα靶向療法在全球和中國(guó)都有巨大的市場(chǎng)潛力，預(yù)計(jì)2030年CD47/SIRPα靶向療法在全球和中國(guó)的市場(chǎng)規(guī)模將分別達(dá)到126億美元、22億美元。

       與此同時(shí)，CD47賽道又充滿著迷惑和捉摸不透的色彩。

       這是由于藥企未能有效解決CD47藥物容易出現(xiàn)的安全性和療效問(wèn)題，導(dǎo)致新藥研發(fā)一一折戟，至今全球仍未有相關(guān)藥物成功上市。而且，許多針對(duì)CD47靶點(diǎn)的研發(fā)策略，不是行不通就是尚在驗(yàn)證且最終能否成功還是個(gè)謎。

       真是應(yīng)了那句歇后語(yǔ)，“丈二和尚——摸不著頭腦”。

       CD47新藥的安全性問(wèn)題，在于CD47既表達(dá)在腫瘤細(xì)胞，也表達(dá)在人體內(nèi)紅細(xì)胞上，后者容易出現(xiàn)血液毒 性問(wèn)題。

       療效方面，雖然藥企針對(duì)Fc結(jié)構(gòu)域的改造策略在一定程度上解決了安全性問(wèn)題，但是由于不能實(shí)質(zhì)性改變CD47藥物對(duì)紅細(xì)胞的強(qiáng)結(jié)合特性，仍會(huì)導(dǎo)致發(fā)生影響療效的“抗原沉默效應(yīng)”。

       盡管吉利德Magrolimab選擇在Fc端采用IgG4亞型而非Fc效應(yīng)器功能最強(qiáng)的IgG1亞型（實(shí)際上是通過(guò)削弱抗體的殺傷力來(lái)實(shí)現(xiàn)減毒目標(biāo)），ALX Oncology開(kāi)發(fā)的Evorpacept（ALX-148）采取了讓“Fc域”滅活的策略，也都有一些臨床研究遭遇失敗。

       尤其是吉利德，在兩個(gè)多月內(nèi)終止了兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，距離上市只剩“臨門(mén)一腳”，甚是惋惜。

       不過(guò)，兩家國(guó)外頭部玩家均未放棄CD47藥物的研發(fā)。其中，ALX Oncology更是于10月3日公布了evorpacept聯(lián)合其他用藥治療胃癌獲得積極數(shù)據(jù)的二期臨床結(jié)果。

       國(guó)產(chǎn)CD47單抗

       差異化的研發(fā)策略、適應(yīng)癥

       外資藥企未能成功研發(fā)CD47藥物，那采取不同研發(fā)策略的國(guó)產(chǎn)藥企又能否如愿呢？

       盡管一切還是未知數(shù)，但仍值得期待。

       天境生物L(fēng)emzoparlimab

       天境生物采用人源天然噬菌體展示技術(shù)和負(fù)向篩選兩種策略，找到了與紅細(xì)胞低親和力的新一代CD47抗體——TJC4，從而開(kāi)發(fā)了核心產(chǎn)品Lemzoparlimab（來(lái)佐利單抗）。

       來(lái)佐利單抗具有獨(dú)特的CD47識(shí)別表位，該表位附近的糖基化屏障最大限度地減少了來(lái)佐利單抗與紅細(xì)胞的結(jié)合，區(qū)別于其他會(huì)引起貧血副作用的CD47抗體，能有效地靶向腫瘤細(xì)胞，同時(shí)將對(duì)紅細(xì)胞產(chǎn)生的不良影響降至最低，從而避免嚴(yán)重貧血問(wèn)題。

       基于此，來(lái)佐利單抗展現(xiàn)出了較吉利德Magrolimab明顯的安全性和給藥便利上的優(yōu)勢(shì)。

       來(lái)佐利單抗于2020年SITC會(huì)議上展示了關(guān)于治療晚期復(fù)發(fā)難治實(shí)體瘤和淋巴瘤的I期研究結(jié)果，在無(wú)預(yù)激給藥的情況下，每周給藥最高劑量為30毫克/千克時(shí)仍有良好的耐受性，未出現(xiàn)劑量限制性毒 性（DLT），以及與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。此外，來(lái)佐利單抗在中至高劑量的單劑注射的藥代動(dòng)力學(xué)特征呈現(xiàn)線性，無(wú)明顯“沉沒(méi)效應(yīng)”。

       目前，來(lái)佐利單抗與化療或免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療血液腫瘤（包括AML/高危MDS）和實(shí)體瘤（黑色素瘤、胃癌、頭頸癌、NSCLC和卵巢癌）的多項(xiàng)臨床研究正在中美兩地開(kāi)展。其中，與阿扎胞苷聯(lián)合一線治療高危MDS已處于III期臨床階段。

       康方生物L(fēng)igufalimab

       康方生物研發(fā)的Ligufalimab（AK117，萊法利單抗），是一種人源化IgG4 mAb的二代CD47單抗，可與腫瘤細(xì)胞上表達(dá)的CD47結(jié)合，阻斷CD47/SIRPα信號(hào)通路，恢復(fù)巨噬細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的吞噬活性，從而抑制腫瘤生長(zhǎng)。

       與Magrolimab（Hu5F9-G4）相比，AK117不引發(fā)紅細(xì)胞凝集，安全性更優(yōu)。根據(jù)臨床研究顯示，AK117單藥或聯(lián)合依沃西（PD-1/VEGF雙抗，AK112）顯示出顯著的抗腫瘤活性，在血液瘤及實(shí)體瘤中已展示了良好的安全特性，并且不需要預(yù)激給藥。

       目前，AK117針對(duì)三陰乳腺癌的研究已經(jīng)進(jìn)展到臨床II期階段，結(jié)腸癌、AML、高危MDS、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌、胃食管交界處癌等適應(yīng)癥處于I/II期臨床。9月26日，AK117聯(lián)合阿扎胞苷治療初診較高危骨髓增生異常綜合征（MDS）的隨機(jī)、雙盲、全球多中心II期臨床研究申請(qǐng)，已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)。

       信達(dá)生物L(fēng)etaplimab

       信達(dá)生物開(kāi)發(fā)的IBI188（Letaplimab）屬于重組全人源IgG4單克隆抗體，此前已在美國(guó)和中國(guó)先后完成了Ia期至30mg/kg劑量組的安全性探索，觀察到letaplimab總體耐受性良好，目前開(kāi)展的適應(yīng)癥包括非霍奇金淋巴瘤、卵巢癌等。

       可見(jiàn)，上述三款藥物針對(duì)的適應(yīng)癥各有差異且多元，并不只是針對(duì)AML和MDS。

       宜明昂科

       幾乎全力押注CD47靶向療法

       相較于天境、康方和信達(dá)，宜明昂科在CD47靶點(diǎn)上的布局更為積極，涵蓋了單抗、融合蛋白和雙抗等不同的藥物類(lèi)型。

       據(jù)招股書(shū)顯示，宜明昂科計(jì)劃將68%的IPO募集資金用在CD47靶向療法管線上，其中40%用于核心產(chǎn)品IMM01（靶向CD47的SIRPα-Fc融合蛋白）的研發(fā)和商業(yè)化，28%用于雙抗管線IMM0306（CD47×CD20）、IMM2902（CD47×HER2）及IMM2520（CD47×PD-L1）的研發(fā)和商業(yè)化。

       IMM01

       IMM01是中國(guó) 第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的SIRPα-Fc融合蛋白，先發(fā)優(yōu)勢(shì)顯著，而且采用了具有與CD47結(jié)合的一個(gè)工程化的人類(lèi)SIRPα結(jié)構(gòu)域和具有Fc受體結(jié)合能力更強(qiáng)的lgG1型抗體，能通過(guò)雙重作用機(jī)制充分激活巨噬細(xì)胞，目前正在開(kāi)展單藥和多項(xiàng)聯(lián)合用藥的臨床研究，最高開(kāi)發(fā)階段為Ib/II期。

       IMM0306

       IMM0306是全球第一個(gè)進(jìn)入臨床階段的CD47×CD20雙特異性分子，用于治療復(fù)雜性或難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤。根據(jù)臨床前研究表明，IMM0306即使在低得多的劑量水平下亦較RITUXAN?（利妥昔單抗，CD20單抗）單藥治療效果更佳，且其在相近劑量水平下比IMM01與利妥昔單抗聯(lián)合療法效果更佳。

       IMM2902

       IMM2902是全球唯一進(jìn)入臨床階段的CD47×HER2雙特異性分子，目前正在中國(guó)開(kāi)展針對(duì)晚期HER2陽(yáng)性及HER2低表達(dá)實(shí)體瘤（包括乳腺癌、胃癌、NSCLC和膽管癌）的Ia/Ib期臨床試驗(yàn)。

       IMM2520

       IMM2520是一款用于治療實(shí)體瘤的CD47×PD-L1雙特異性分子，通過(guò)靶向腫瘤細(xì)胞上的CD47和PD-L1及其功能性IgG1 Fc，可同時(shí)激活巨噬細(xì)胞及T細(xì)胞，以實(shí)現(xiàn)強(qiáng)大的協(xié)同作用并觸發(fā)持久的腫瘤免疫反應(yīng)，公司計(jì)劃開(kāi)展針對(duì)現(xiàn)有免疫療法耐受或不敏感的實(shí)體瘤，如結(jié)直腸癌、胃癌、肺癌及頭頸部鱗狀細(xì)胞癌等適應(yīng)癥。

       當(dāng)然，除了宜明昂科以外，邁威生物、百奧泰、康方生物等也都有布局研發(fā)靶向CD47的雙抗藥物，盡管尚處于臨床早期階段，但也在嘗試突圍，期待后期數(shù)據(jù)讀出。