諾華領(lǐng)跑，B因子靶點(diǎn)即將迎來第一款藥物

       B因子（CFB），又稱C3激活劑前體，主要由肝 臟和巨噬細(xì)胞合成，是補(bǔ)體旁路途徑活化中的一個(gè)重要成分。而旁路途徑是以某些細(xì)菌、真菌或細(xì)菌脂多糖(內(nèi)毒素)、酵母多糖、葡聚糖凝聚的IgA和IgG4等為激活起始物，直接與C3b結(jié)合，并在B因子、D因子和P因子的參與下先后形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶，繼而形成膜攻擊復(fù)合物（MAC）的補(bǔ)體激活途徑。

       B因子是由733個(gè)氨基酸殘基組成的單鏈糖蛋白，這些氨基酸的迂回折疊形成三個(gè)大小相近似的球形區(qū)，其中1個(gè)為Ba，其余兩個(gè)呈啞鈴狀為Bb，Bb中靠近N端的一個(gè)球形區(qū)可同C3b結(jié)合，另一個(gè)球形區(qū)可能是催化區(qū)。在Mg2+存在的情況下，B因子與C3b結(jié)合形成C3bB，隨后被D因子裂解為分子量為33kDa的Ba和63kDa的Bb兩個(gè)片段。后者再與C3b結(jié)合形成替代途徑的C3轉(zhuǎn)化酶（c3bBb）和C5 轉(zhuǎn)化酶（C3bnBb）。C3bBb和C3bnBb兩種酶中的Bb均具有絲氨酸蛋白酶活性，是裂解C3和C5的活性部位。

       補(bǔ)體系統(tǒng)是機(jī)體固有免疫的重要組成部分，在病原體免疫監(jiān)測(cè)和維持組織穩(wěn)態(tài)中起著重要作用。深入研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)體系統(tǒng)參與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展，如神經(jīng)系統(tǒng)疾病阿爾茲海默（AD）、視神經(jīng)脊髓炎（NMO）、重癥肌無力（gMG）等，眼病疾病老年性黃斑變性（AMD）、葡萄膜炎、青光眼，腎病如非典型溶血尿毒綜合征（aHUS）、C3腎小球?。–3G）和IgA腎病等，以及血液病冷凝集素病、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿（PNH）、血栓性微血管?。═MAs）等。鑒于CFB在補(bǔ)體系統(tǒng)中的作用，以及補(bǔ)體藥物研發(fā)的興起，CFB也成為多種疾病藥物研發(fā)的潛力靶點(diǎn)。

       CFB靶向藥研究進(jìn)展

       諾華Iptacopan正在接受審查

       01

       研究發(fā)現(xiàn)，抑制CFB可以抑制C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶活性，阻止MAC的形成以及血管內(nèi)溶血。目前全球藥企圍繞CFB靶點(diǎn)已開發(fā)出多款新藥，詳見下表。

       Iptacopan

       Iptacopan在研CFB靶向藥中Iptacopan進(jìn)展較快。Iptacopan是一款始創(chuàng)、口服、強(qiáng)效、選擇性CFB抑制劑，被開發(fā)用于治療PNH、IgA腎病、C3腎小球疾?。–3G）、非典型溶血性尿毒癥綜合征（aHUS）、膜性腎病（MN）等疾病，其中針對(duì)PNH、C3G適應(yīng)癥曾被FDA、EMA和CDE授予突破性療法認(rèn)定。

       治療PNH方面，已公布的Iptacopan治療接受過C5抑制劑依庫(kù)珠單抗和Ravulizumab治療≥6個(gè)月但仍有殘留貧血的PNH成人患者的3期臨床研究結(jié)果顯示：24周療效評(píng)估時(shí)，接受Iptacopan治療后血紅蛋白水平較基線升高≥2g/dL的患者比例優(yōu)于接受C5補(bǔ)體抑制劑標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)照組（51/60 vs. 0/35，P＜0.0001），而且接受Iptacopan治療后血紅蛋白水平持續(xù)≥12g/dL的患者比例優(yōu)于接受C5補(bǔ)體抑制劑標(biāo)準(zhǔn)治療的對(duì)照組（42/60 vs. 0/35，P＜0.0001）。此外，24周時(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)治療組相比，Iptacopan組保持無需繼續(xù)輸血治療的患者比例較高（60/62 Vs 14/35），而且Iptacopan安全性良好，無死亡病例，無嚴(yán)重莢膜細(xì)菌感染。

       而Iptacopan單藥治療未接受過補(bǔ)體抑制劑（包括抗C5抗體）治療的PNH成人患者的3期臨床結(jié)果顯示：24周內(nèi)，92.2%治療組患者在不輸注紅細(xì)胞（RBCT）情況下達(dá)到血紅蛋白水平較基線升高≥2g/dl，97.6%的患者避免輸血，62.8%的患者在不輸注紅細(xì)胞的情況下達(dá)到血紅蛋白水平持續(xù)≥12g/dL。

       目前，Iptacopan針對(duì)PNH的上市申請(qǐng)正在美國(guó)、歐盟和中國(guó)接受審查。PNH是一種罕見且危及生命的血液疾病，大約影響全球2萬人。PNH尚無法治愈，臨床上治療藥物包括糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、補(bǔ)體通路抑制劑，其中C5補(bǔ)體抑制劑是當(dāng)前PNH的標(biāo)準(zhǔn)療法。

       從上述臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)可以看出，Iptacopan在PNH治療領(lǐng)域具有很大潛力，不僅單藥治療PNH的3期臨床試驗(yàn)取得積極結(jié)果，而且其用于接受過C5抑制劑治療的PNH患者的3期臨床也取得不錯(cuò)結(jié)果。若Iptacopan上市，將挑戰(zhàn)C5抑制劑，如依庫(kù)珠單抗和ravulizumab在PNH的地位。

       此外，近日諾華宣布Iptacopan治療IgA腎病的3期臨床研究APPLAUSE-IgAN的中期分析（9個(gè)月）取得積極頂線結(jié)果：Iptacopa在蛋白尿（尿中蛋白）減少方面優(yōu)于安慰劑，并且在支持治療基礎(chǔ)上為IgA腎病患者提供了具有臨床意義和高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的蛋白尿減少。基于此結(jié)果，諾華計(jì)劃于明年遞交Iptacopan治療IgA腎病的監(jiān)管申請(qǐng)。

       RO7434656

       羅氏的RO7434656進(jìn)展也較快，目前處于3期臨床。該藥是一款靶向CFB的反義寡核苷酸（ASO）藥物，旨在從源頭上阻止IgA腎病患者因補(bǔ)體活化導(dǎo)致的腎損傷。RO7434656由Ionis研發(fā)，2018年10月羅氏與Ionis就該藥達(dá)成合作。

       2022年11月，Ionis宣布RO7434656治療IgA腎病的2期臨床達(dá)主要終點(diǎn)，治療29周后，RO7434656治療組患者的蛋白尿較基線平均減少44%。此外，RO7434656還能持續(xù)降低CFB、替代途徑活性（AH50）和尿補(bǔ)體片段Ba的水平。在國(guó)內(nèi)，RO7434656于今年7月獲批臨床，用于治療IgA腎病。

       NM8074

       NovelMed的NM8074是一種靶向CFB的人源化單克隆抗體，目前處于2期臨床。已公布的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：所有劑量下的NM8074安全性和耐受性良好。進(jìn)一步分析該藥物對(duì)經(jīng)典途徑(CP)和旁路途徑(AP)功能顯示，NM8074對(duì)CP無影響，對(duì)AP 產(chǎn)生持續(xù)靶向抑制。

       MY008211A

       我國(guó)藥企也積極布局CFB靶點(diǎn)。其中MY008211A是朗來科技子公司美悅生物自主研發(fā)的一款補(bǔ)體B因子（CFB）抑制劑，2022年2月在國(guó)內(nèi)獲批臨床，用于治療PNH。

       體外溶血試驗(yàn)結(jié)果顯示，MY008211A可顯著改善PNH患者紅細(xì)胞溶血。已完成的1期臨床研究結(jié)果表明，MY008211A在PNH受試者中的安全性風(fēng)險(xiǎn)可控，健康成年志愿者空腹單次或每日兩次連續(xù)7天口服本品的耐受性較好，同時(shí)食物對(duì)MY008211A片的吸收無影響，可支持一天兩次、空腹或餐后給藥。

       STP247G

       STP247G是圣諾醫(yī)藥開發(fā)的一款雙靶向多單位RNAi觸發(fā)器（muRNA）藥物，可同時(shí)抑制補(bǔ)體因子C和CFB，用于治療補(bǔ)體介導(dǎo)相關(guān)的免疫疾病，目前處于臨床前階段。

       總結(jié)

       01

       CFB作為補(bǔ)體系統(tǒng)藥物研發(fā)的一個(gè)重要靶點(diǎn)，目前全球藥企針對(duì)該靶點(diǎn)已研發(fā)出多款新藥。整體來看，在研CFB靶向藥類型多樣，涉及化藥、單抗、ASO療法、RNAi療法。研發(fā)進(jìn)度上，諾華的Iptacopan進(jìn)展最快，其針對(duì)陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿（PNH）的適應(yīng)癥上市申請(qǐng)正在國(guó)內(nèi)外接受審查，針對(duì)IgA腎病的適應(yīng)癥也將于明年遞交監(jiān)管申請(qǐng)。適應(yīng)癥上，CFB靶向藥主要被開發(fā)用于治療IgA腎病、非典型溶血性尿毒癥綜合征、C3腎小球疾病等腎 臟疾病，PNH等血液疾病。期待CFB靶點(diǎn)早日迎來第一款藥物，造福廣大PNH、IgA腎病等患者。