黏蛋白（Mucins）家族是一類由體內(nèi)多種上皮細(xì)胞分泌的高分子量、高糖基化蛋白，廣泛覆蓋在管狀器官如氣管、支氣管、胃腸道、生殖道等多種生殖上皮細(xì)胞表面，以及肝 臟、胰 腺、膽囊、腎、唾液腺和淚腺上皮細(xì)胞表面。
根據(jù)結(jié)構(gòu)的不同，Mucins可分為兩個亞科，即分泌型和膜結(jié)合型。其中分泌型Mucins包括MUC2、MUC5AC、MUC5B、MUC6、MUC7、MUC8和MUC19，是黏液的主要成分，參與物理屏障、細(xì)胞粘附、免疫應(yīng)答和細(xì)胞轉(zhuǎn)導(dǎo)等多種生物學(xué)功能。膜結(jié)合型黏蛋白包括MUC1、MUC3A、MUC3B、MUC4、MUC12、MUC13、MUC15、MUC16、MUC17、MUC20和MUC21，可以作為上皮細(xì)胞的物理屏障防止病原體入侵，有助于維持黏膜屏障的完整性。
關(guān)于MUC1
MUC1是第一個被識別的Mucins，由MUC1基因編碼，是一種I型單次跨膜蛋白。MUC1通常在乳腺、食道、胃、十二指腸、胰 腺、子宮、前列腺和肺的腺或管腔上皮細(xì)胞中表達(dá)，在造血細(xì)胞中少量表達(dá)，但在皮膚上皮和間充質(zhì)細(xì)胞中不表達(dá)。
病理情況下，MUC1還在多種腺癌（如如96.7％的浸潤性肺癌、90％的胰 腺癌、前列腺癌、上皮性卵巢癌、77％的原發(fā)性肺癌、70％的乳腺癌等）細(xì)胞表面高表達(dá)，且其表達(dá)和腫瘤的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)相關(guān)。不過，MUC1在正常細(xì)胞和腫瘤中的存在形式有所不同。在正常細(xì)胞中，MUC1以高度糖基化形式存在，而在腫瘤細(xì)胞表面，MUC1以糖基脫落的形式過表達(dá)。此外，MUC1還在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)中表達(dá)。
研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤相關(guān)MUC1主要通過阻斷免疫細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的相互作用、通過共刺激或共抑制分子調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞信號和調(diào)節(jié)促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生等機制介導(dǎo)腫瘤免疫逃逸。
而且，MUC1的表達(dá)強度與T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤呈負(fù)相關(guān)。腫瘤細(xì)胞上異常糖基化的MUC1直接與包括巨噬細(xì)胞在內(nèi)的免疫細(xì)胞上表達(dá)的選擇素或siglec家族蛋白結(jié)合，并抑制其功能。此外，MUC1通過與T細(xì)胞上的細(xì)胞間粘附分子1（ICAM-1）結(jié)合，抑制其功能。癌癥相關(guān)的MUC1抑制樹突狀細(xì)胞（DC）成熟，促進(jìn)IL-10（高）IL-12（低）調(diào)節(jié)性DC分化，從而使腫瘤能夠逃脫免疫監(jiān)視。MUC1也在可抑制免疫反應(yīng)的樹突狀細(xì)胞上表達(dá)。此外MUC1可以激活PD-1在腫瘤細(xì)胞的表達(dá)。
MUC1靶點進(jìn)展
鑒于在腫瘤發(fā)生、進(jìn)展中發(fā)揮的作用，MUC1被認(rèn)為是實體瘤藥物研發(fā)的潛力靶點。目前全球藥企圍繞MUC1靶點研發(fā)出多款在研藥物，其中最快處于2期臨床。在研MUC1靶向藥藥物類型多樣，涉及疫苗、單抗、雙抗、抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、嵌合抗原受體T細(xì)胞（CAR-T）療法和嵌合抗原受體自然殺傷細(xì)胞（CAR-NK）療法。
DS-3939
DS-3939由第一三共和Glycotope合作開發(fā)，是利用Glycotope的抗TA-MUC1抗體和第一三共專有的DXd-ADC技術(shù)制成的ADC，DAR值為8。今年9月，該藥治療晚期實體瘤的1/2期臨床試驗完成首例患者給藥。
BLP25
BLP25是由BLP25脂肽、三種脂質(zhì)和免疫佐劑單磷酰脂質(zhì)A構(gòu)成的脂質(zhì)體疫苗，通過靶向MUC1，誘導(dǎo)細(xì)胞免疫反應(yīng)，導(dǎo)致表達(dá)MUC1的腫瘤組織產(chǎn)生免疫排斥反應(yīng)。針對晚期NSCLC開展的1期臨床試驗結(jié)果顯示：L-BLP25耐受性較好，且能誘導(dǎo)患者自身機體發(fā)生細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)。不過由于后續(xù)研究中該疫苗療效數(shù)據(jù)不佳，研究終止。
MAb-AR20.5
MAb-AR20.5是一款MUC1靶向的鼠單克隆抗體，今年8月被FDA授予孤兒藥資格。已公布的1期臨床試驗結(jié)果顯示：MAb-AR20.5在15名轉(zhuǎn)移性癌癥患者中表現(xiàn)良好，能誘導(dǎo)MUC1特異性免疫反應(yīng)，且耐受性佳。此外，聯(lián)合使用MAb-AR20.5、抗PD-L1和聚ICLC的臨床前研究表明：該聯(lián)合療法能顯著增加活化的CD8陽性T細(xì)胞。
DXC-005
DXC-005是多禧生物開發(fā)的一款MUC1靶向ADC，是國內(nèi)第一款獲批臨床的MUC1靶向ADC，治療結(jié)直腸癌及胰 腺癌。
P-MUC1C-ALLO1
P-MUC1C-ALLO1是一種同種異體CAR-T細(xì)胞療法，被開發(fā)用于治療多種實體瘤。在臨床前模型中，該療法被證明能消除三陰性乳腺癌和卵巢癌腫瘤細(xì)胞至檢測不到的水平。已公布的1期臨床研究數(shù)據(jù)顯示：截至2022年11月14日，7例實體瘤患者完成給藥，4例可進(jìn)行評估，其中1例先前接受過4線治療的HR+/HER2-的乳腺癌患者實現(xiàn)PR，2例此前接受過多線治療的胃腸道腫瘤（結(jié)直腸癌和胰 腺癌）患者達(dá)到SD。此外，該細(xì)胞療法安全性和耐受性良好，沒有劑量限制毒 性、免疫效應(yīng)細(xì)胞相關(guān)神經(jīng)毒 性綜合征、移植物抗宿主病或細(xì)胞因子釋放綜合征。
2023年8月，安斯泰來和Poseida Therapeutics達(dá)成一項戰(zhàn)略投資合作。據(jù)悉投資總金額為5000萬美元，其中2500萬美元用于一次性支付后者P-MUC1C-ALLO1項目的獨家談判權(quán)和優(yōu)先許可權(quán)。
PAb001-ADC
PAb001-ADC是一款靶向MUC1的ADC，體外研究顯示其可降低乳腺癌細(xì)胞的增殖，并在異種移植小鼠模型中能有效靶向乳腺癌中的MUC1。2021年4月，齊魯制藥和Peptron達(dá)成合作協(xié)議，獲得該療法在全球的獨家開發(fā)、制造、銷售和商業(yè)化授權(quán)。
ONKT-103
ONKT-103是一款MUC1靶向的CAR-NK療法，通過引入DR5-TRAIL變體死亡受體信號通路，最大限度地發(fā)揮抗腫瘤活性，目前處于臨床前階段。
總結(jié)
由于MUC1在腫瘤細(xì)胞中的異常糖基化和過表達(dá)，且其可以通過參與細(xì)胞內(nèi)信號傳導(dǎo)過程和相關(guān)生物分子的調(diào)節(jié)而參與癌癥侵襲、轉(zhuǎn)移、血管生成和細(xì)胞凋亡，MUC1被認(rèn)為是腫瘤藥物的潛力靶點，尤其是針對實體瘤。整體來看，部分MUC1靶向藥已顯現(xiàn)出抗腫瘤活性，但大多處于早期臨床，未來MUC1靶向藥的研發(fā)還是任重道遠(yuǎn)。不過MUC1靶點的潛力已引起藥企的重視，齊魯制藥、安斯泰來等企業(yè)先后布局該領(lǐng)域。
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