10月19日，CDE官網顯示，德琪（浙江）醫(yī)藥科技有限公司「塞利尼索片」擬納入優(yōu)先審評，用于既往接受至少2線系統(tǒng)性治療后，復發(fā)性或難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL)，包括由濾泡性淋巴瘤轉化的DLBCL成人患者。
塞利尼索是全球批準的第一個選擇性口服核輸出蛋白（XPO1）抑制劑，通過抑制XPO1，可促使腫瘤抑制蛋白和其他生長調節(jié)蛋白的核內儲留和活化，并下調細胞漿內多種致癌蛋白水平。
目前，塞利尼索已在國外獲批三項適應癥：
聯(lián)合地塞米松用于治療已接受至少四種既往治療且對至少兩種蛋白酶體抑制劑、兩種免疫調節(jié)劑和一種抗CD38單克隆抗體藥物難治的成人復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤（R/R MM）(FDA 2019/07)；
單藥用于治療既往接受過至少二線系統(tǒng)性治療的成人復發(fā)/難治性彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）（非特指），適應癥包括由濾泡淋巴瘤轉化的DLBCL（FDA 2020/06）；
聯(lián)合硼替佐米和低劑量地塞米松，用于治療既往接受過至少一線治療的成人MM（FDA 2020/12）。
此外，塞利尼索還被開發(fā)用于治療骨髓纖維化、復發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤、復發(fā)/難治性T細胞淋巴瘤和NK細胞淋巴瘤、子宮內膜癌。其中骨髓纖維化適應癥于今年7月被FDA授予快速通道資格認定。
彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）方面，已公布的塞利尼索治療復發(fā)難治性DLBCL（R/R DLBCL）的單臂多中心、開放性2b期臨床研究SADAL結果顯示：經塞利尼索單藥治療后，所有受試者總有效率（ORR）為28%，完全緩解（CR）率為12%。對86例R/R DLBCL受試者的腫瘤大小進行評估，56例（65%）患者經塞利尼索治療后腫瘤體積縮小，其中33例（38%）患者腫瘤體積縮?。?0%。中位隨訪11.1個月時，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為9.3個月。中位隨訪14.7個月時，中位總生存期（mOS）為9.1個月。
基于SADAL研究結果，F(xiàn)DA于2020年6月批準塞利尼索用于治療既往接受過至少2線的R/R DLBCL（包括由濾泡性淋巴瘤[FL]轉化而來）。
塞利尼索由Karyopharm Therapeutics研發(fā)，2018年德琪醫(yī)藥引進該藥。2021年12月，該藥在國內被NMPA批準，聯(lián)合地塞米松用于治療既往接受過治療且對至少一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調節(jié)劑以及一種抗CD38單克隆抗體藥物難治的R/R MM成人患者。為了擴大塞利尼索的覆蓋范圍，提高其可及性，2023年8月，德琪醫(yī)藥與翰森制藥達成合作。此次塞利尼索針對R/R DLBCL的上市申請在國內納入優(yōu)先審評，將加速其獲批治療R/R DLBCL的上市進程。
關于R/R DLBCL及其治療進展
彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL)是一種來源于成熟B細胞的非霍奇金淋巴瘤（NHL），是NHL最常見的類型。利妥昔單抗聯(lián)合環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）方案是DLBCL的標準一線治療方案，但僅50%-60%患者可以實現(xiàn)長期緩解。
挽救化療后自體干細胞移植是目前治療復發(fā)或難治性（R/R）DLBCL的標準療法。但SCHOLAR-1研究顯示，只有26%的患者對下一步挽救性治療有反應，僅有少數病人能夠符合自體移植條件，中位總生存期（OS）僅為6.3個月。整體來看，R/R DLBCL還存在很大未滿足的市場需求。
據不完全統(tǒng)計，目前全球監(jiān)管機構已批準幾款R/R DLBCL新療法，詳見下表。已獲批的R/R DLBCL主要包括CD19靶向嵌合抗原受體T細胞免疫療法（CAR-T療法）和抗體偶聯(lián)藥物（ADC）、CD3/CD20靶向雙抗，這些藥物主要被批準用于DLBCL的三線及以上治療。
除了上述藥物，目前全球還有多款藥物被開發(fā)用于治療R/R DLBCL，詳見下表。這些藥物中再生元的Odronextamab和必貝特的BEBT-908進展較快，目前已經申報上市。
Odronextamab
Odronextamab是再生元利用其專有的VelocImmune技術和Veloci-Bi雙特異性平臺開發(fā)的一款CD3/CD20靶向雙抗，其用于治療至少接受過兩種系統(tǒng)治療的R/R DLBCL和R/R FL的生物制品許可申請（BLA）正在美國接受優(yōu)先審查，PDUFA日期為2024年3月31日。
Odronextamab的BLA是基于1期研究ELM-1和2期研究ELM-2的積極結果。已公布的ELM-1研究結果顯示：接受80 mg或更高劑量Odronextamab治療的既往未接受過CAR-T療法治療的DLBCL患者的ORR為53%，CR為53%。而接受80 mg或更高劑量Odronextamab治療的既往接受過CAR-T療法治療的DLBCL患者的ORR為33%，CR率為27%。
而已公布的ELM-2研究數據顯示：接受Odronextamab治療后，在平均隨訪21個月時，既往未接受過CAR-T療法治療的復發(fā)/難治性DLBCL的ORR（腫瘤大幅縮小或消失的比例）為49%，CR（腫瘤完全消失的比例）為31%。平均緩解持續(xù)時間為18個月。
若順利獲批，Odronextamab將成為全球第一個同時獲批治療濾泡性淋巴瘤和DLBCL的雙抗。
BEBT-908
BEBT-908是必貝特自主研發(fā)的一種靶向PI3K和HDAC的小分子雙靶點抑制劑，對多種血液腫瘤和實體瘤均具有很強的抗腫瘤作用。已公布的BEBT-908治療R/R DLBCL的2a期臨床研究結果顯示：BEBT-908在2期推薦劑量（22.5mg/m2）下的ORR達50.0%，且安全性良好。
2021年9月，BEBT-908被CDE納入突破性治療品種，用于治療經過至少2種系統(tǒng)治療后R/R DLBCL。今年7月，該藥用于治療既往接受過至少2種系統(tǒng)治療的R/R DLBCL成人患者的上市申請被CDE納入優(yōu)先審評。
VLS-101
默沙東也積極布局DLBCL市場，通過收購VelosBio公司獲得抗體偶聯(lián)藥物（ADC）MK-2140。該藥由ROR1靶向單抗和甲基澳瑞他汀E（MMAE）偶聯(lián)而成，在人類血液惡性腫瘤和實體瘤小鼠模型中顯示出強大的抗腫瘤活性。
ESMO 2021上公布的VLS-101治療淋巴系統(tǒng)惡性腫瘤患者的1期臨床研究數據顯示：5名DLBCL患者中，3名達到客觀緩解（ORR為60%），其中1名部分緩解，2名完全緩解。
PBCAR0191
PBCAR0191是Precision BioSciences與施維雅合作開發(fā)的一款通用型同種異體CD19靶向CAR-T療法。2022年6月，Precision BioSciences公布的最新臨床試驗數據顯示：在接受過自體CAR-T療法治療后復發(fā)DLBCL患者中，PBCAR0191達到100%客觀緩解率，73%完全緩解率，50%的患者緩解持續(xù)時間超過6個月。
BEBT-908是一種靶向PI3K和HDAC的小分子雙靶點抑制劑，其治療R/R DLBCL的2a期臨床研究結果顯示：BEBT-908在2期推薦劑量（22.5mg/m2）下的ORR達50.0%，且安全性良好。
總結
整體來看，近年來R/R DLBCL已取得不錯進展，多款新療法，如CD19靶向CAR-T療法、ADC先后獲批上市。此外，目前全球還有多款新藥被開發(fā)用于治療R/R DLBCL。整體來看，在研R/R DLBCL療法藥物靶點愈發(fā)豐富，涉及ROR1、HDAC、MALT1等。而且，除了化藥、單抗、ADC、CAR-T療法，四特異性抗體如GNC-038也被開發(fā)用于治療R/R DLBCL。期待在藥企的不懈努力下，R/R DLBCL早日迎來更多新療法，滿足該領域未被滿足的巨大市場需求。
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