2023 ESMO | 阿貝西利monarchE研究發(fā)布里程碑5年數(shù)據(jù)，持續(xù)降低早期乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

       阿貝西利持續(xù)2年輔助治療在治療結(jié)束后仍給患者帶來(lái)持續(xù)獲益，患者5年長(zhǎng)期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低32%，無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存率提升7.6%

       這些數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)，2年持續(xù)阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療可以作為這類患者的標(biāo)準(zhǔn)療法

       上海禮來(lái)在2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)上公布了唯擇®（阿貝西利片）III期研究monarchE基于預(yù)先計(jì)劃分析的5年結(jié)果，這項(xiàng)研究旨在評(píng)估阿貝西利片聯(lián)合內(nèi)分泌治療（ET）2年相較單獨(dú)內(nèi)分泌治療對(duì)于激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2（HER2）陰性、淋巴結(jié)陽(yáng)性、高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的早期乳腺癌患者（EBC）的療效和安全性。這些數(shù)據(jù)在 2023 ESMO年會(huì)的最新突破性研究分享環(huán)節(jié)對(duì)外重磅發(fā)布。

       monarchE研究主要研究者，同時(shí)也是本次ESMO大會(huì)數(shù)據(jù)發(fā)布的講者，德國(guó)慕尼黑大學(xué)醫(yī)院婦產(chǎn)科乳腺中心主任Nadia Harbeck博士表示："早期乳腺癌是有治愈可能的，五年是乳腺癌輔助治療臨床研究的關(guān)鍵分析截點(diǎn)，對(duì)于早期乳腺癌的患者與醫(yī)生而言也是一個(gè)重要里程碑。monarchE研究的5年數(shù)據(jù)明確證實(shí)了完成兩年阿貝西利治療所帶來(lái)的持續(xù)效果，即無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（IDFS）和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（DRFS）曲線進(jìn)一步分離，大大增加了我們對(duì)阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌療法用于輔助治療高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者的信心。"

       此次公布的數(shù)據(jù)包括預(yù)先設(shè)定的分析結(jié)果，患者中位隨訪時(shí)間為4.5年。所有患者均已完成阿貝西利的療程，超過(guò)80%的患者在治療完成后至少隨訪兩年。在意向治療（ITT）人群中，發(fā)生浸潤(rùn)性疾病的風(fēng)險(xiǎn)降低了32%（HR=0.680, 95% CI：0.599, 0.772; 名義p值<0.001）。無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存（IDFS）和無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)生存（DRFS）的獲益在5年時(shí)進(jìn)一步提升，相比于對(duì)照組分別提高了7.6%和6.7%，較2年、3年和4年時(shí)均有改善。由于大多數(shù)IDFS事件為DRFS事件，DRFS也同樣持續(xù)獲益，阿貝西利將患者的遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了32.5%（HR=0.675, 95% CI：0.588, 0.774; 名義p值<0.001）。在這項(xiàng)針對(duì)5年治療結(jié)局的分析中，Kaplan-Meier曲線進(jìn)一步分離，證實(shí)了2年治療期后患者的持續(xù)獲益。IDFS和DRFS在各亞組中均可見(jiàn)一致的獲益趨勢(shì)，與此前報(bào)告結(jié)果一致。

       雖然總生存期（OS）數(shù)據(jù)仍不成熟，但阿貝西利治療組的死亡病例數(shù)（2808名患者中有208例 [7.4%]）少于對(duì)照組（2829名患者中的234例 [8.3%]）（HR=0.903, 95% CI：0.749, 1.088; p = 0.284）。單獨(dú)內(nèi)分泌治療組中發(fā)生且存在癌癥轉(zhuǎn)移的患者數(shù)量是阿貝西利治療組的近兩倍（n = 269 vs. 138）。

       研究未觀察到新的安全性信號(hào)，總體安全性結(jié)果與阿貝西利既有安全性特征一致。在阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組中，最常見(jiàn)的不良事件（AE）包括腹瀉、中性粒細(xì)胞減少和疲勞。在單獨(dú)內(nèi)分泌治療組中，最常見(jiàn)的AE包括關(guān)節(jié)痛、潮熱和疲勞。在阿貝西利聯(lián)合內(nèi)分泌治療組中，最常見(jiàn)的3-4級(jí)AE包括中性粒細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少和腹瀉。在對(duì)照組中，最常見(jiàn)的3-4級(jí)AE包括關(guān)節(jié)痛、中性粒細(xì)胞減少和谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）升高。

       此外，禮來(lái)公布的分析結(jié)果還表明，減少劑量并不影響monarchE研究中阿貝西利的療效，這與阿貝西利用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的已發(fā)表研究結(jié)果保持一致。在必要時(shí)，減少劑量是管理副作用的有效策略，這將有助于很大程度地提升阿貝西利用于高危早期乳腺癌患者2年持續(xù)治療的依從性。

       禮來(lái)首席醫(yī)學(xué)官David Hyman博士表示："monarchE研究結(jié)果顯示，經(jīng)過(guò)2年阿貝西利治療的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)降低，這再次強(qiáng)化了阿貝西利作為此類有治愈希望患者標(biāo)準(zhǔn)療法的地位。阿貝西利是目前唯一獲批用于治療HR +, HER2-，淋巴結(jié)陽(yáng)性、高危早期乳腺癌患者的CDK4 & 6抑制劑。阿貝西利輔助治療取得5年里程碑結(jié)果，將為這些亟需強(qiáng)化療法的患者帶來(lái)希望，助力她們實(shí)現(xiàn)無(wú)癌生存的目標(biāo)。"

       關(guān)于monarchE研究

       monarchE是一項(xiàng)全球、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽、雙隊(duì)列、多中心III期臨床研究，共入組5,637例淋巴結(jié)陽(yáng)性的HR+, HER2-高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)早期乳腺癌（EBC）患者。該研究的受試對(duì)象來(lái)自38個(gè)國(guó)家的600多個(gè)研究中心，是一項(xiàng)專門針對(duì)CDK4 & 6抑制劑輔助治療淋巴結(jié)陽(yáng)性、高危EBC患者的臨床研究。研究入組標(biāo)準(zhǔn)為患者病理陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)(ALN)≥4個(gè)，或陽(yáng)性腋窩淋巴結(jié)數(shù)為1至3個(gè)且至少具有以下一種高風(fēng)險(xiǎn)特征：原發(fā)腫瘤≥5cm；腫瘤組織學(xué)分級(jí)3級(jí)；Ki-67≥20%。受試者按1:1的比例被隨機(jī)分配至阿貝西利（150 mg，每日兩次）聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組（n=2808），或單純標(biāo)準(zhǔn)輔助內(nèi)分泌治療組（n=2829），治療期為2年。所有患者將根據(jù)臨床指征持續(xù)接受至少5年的輔助內(nèi)分泌治療。研究的主要研究終點(diǎn)為無(wú)浸潤(rùn)性疾病生存期(IDFS)。根據(jù)專家指南，該指標(biāo)的定義為至癌癥復(fù)發(fā)、新發(fā)癌癥或死亡的時(shí)間。

       關(guān)于早期乳腺癌和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)

       據(jù)估計(jì)，90%的乳腺癌確診在早期[1]。其中最常見(jiàn)的亞型為HR+, HER2-型，約占乳腺癌患者總數(shù)的70%[2]。盡管HR+, HER2-型早期乳腺癌患者的預(yù)后通常較好，但仍有患者可能復(fù)發(fā)或出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移成為不可治愈的疾病，高危早期乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是非高?；颊叩?倍[3]。在內(nèi)分泌治療的前兩年，這類患者有更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。

       與HR+, HER2-早期乳腺癌復(fù)發(fā)相關(guān)的高危因素包括：陽(yáng)性淋巴結(jié)狀態(tài)、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)量、腫瘤體積大（≥5cm）和腫瘤組織學(xué)分級(jí)高（3級(jí)）。淋巴結(jié)陽(yáng)性意味著在乳房附近的淋巴結(jié)中發(fā)現(xiàn)了來(lái)自乳房腫瘤的癌細(xì)胞。雖然乳腺癌可以通過(guò)手術(shù)切除，但淋巴結(jié)中存在癌細(xì)胞意味著復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的幾率更高。

       關(guān)于乳腺癌

       根據(jù)來(lái)自GLOBOCAN的數(shù)據(jù)，乳腺癌已超越肺癌成為全球最常見(jiàn)的癌癥。據(jù)估計(jì)，2020年全球乳腺癌新發(fā)病例數(shù)為230萬(wàn)例，這意味著每8例新診斷癌癥患者中就有1例為乳腺癌[4]。2020年，全球約有68.5萬(wàn)例乳腺癌死亡病例，乳腺癌成為全球第五大癌癥死亡原因[5]。

       關(guān)于唯擇®（阿貝西利片）

       唯擇®（阿貝西利片）已獲批用于部分特定HR+, HER2-型乳腺癌患者的輔助治療，以及晚期或轉(zhuǎn)移性患者的治療[6]。阿貝西利是第一個(gè)也是唯一一個(gè)獲批用于治療淋巴結(jié)陽(yáng)性、高危早期乳腺癌（EBC）患者的CDK4 & 6抑制劑[7]。

       禮來(lái)臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的整體研究結(jié)果進(jìn)一步提升了阿貝西利作為CDK4 & 6抑制劑的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。針對(duì)高危早期乳腺癌，阿貝西利在monarchE臨床研究中顯示出超越兩年治療期的持續(xù)獲益，這也是一項(xiàng)旨在專門研究CDK4 & 6抑制劑用于淋巴結(jié)陽(yáng)性、高危EBC患者輔助治療的臨床研究[8]。針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，阿貝西利在III期MONARCH 2研究中顯示出具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的總生存期獲益[9]。在所有臨床研究中，阿貝西利顯示出一致且普遍可控的安全性特征。除乳腺癌外，禮來(lái)還在開(kāi)展阿貝西利針對(duì)不同類型難治性前列腺癌的研究。

       [1] Howlander N, et al. SEER Cancer Statistics Review, 1975-2017, based on November 2019 SEER data submission. https://seer.cancer.gov/archive/csr/1975_2017/. Accessed October 18, 2023.

       [2] National Cancer Institute, SEER. Cancer Stat Facts: Female Breast Cancer. https://seer.cancer.gov/statfacts/html/breast.html. Accessed October 18, 2023.

       [3] Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet. 2005;365(9472):1687-1717. doi:10.1016/S0140-6736(05)66544-0.

       [4] Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global cancer statistics 2020: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209-249.

       [5] American Cancer Society. Cancer Statistics Center. http://cancerstatisticscenter.cancer.org. Accessed October 18, 2023.

       [6] Verzenio. Prescribing information. Lilly USA, LLC.

       [7] Referenced with permission from the NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) for Breast Cancer V.4.2023. ® National Comprehensive Cancer Network, Inc. 2023. All rights reserved. Accessed October 18, 2023. To view the most recent and complete version of the guidelines, go online to NCCN.org. NCCN makes no warranties of any kind whatsoever regarding their content, use or application and disclaims any responsibility for their application or use in any way.

       [8] Johnston SRD, Toi M, O'Shaughnessy J, Rastogi P, et al. Abemaciclib plus endocrine therapy for hormone receptor-positive, HER2-negative, node-positive, high-risk early breast cancer (monarchE): results from a preplanned interim analysis of a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023 Jan;24(1):77-90.

       [9] Sledge GW Jr, Toi M, Neven P, et al. The effect of abemaciclib plus fulvestrant on overall survival in hormone receptor-positive, ERBB2–negative breast cancer that progressed on endocrine therapy—MONARCH 2: a randomized clinical trial. JAMA Oncol. 2020;6(1):116-124. doi:10.1001/jamaoncol. 2019.4782.