2023 ESMO：國產(chǎn)PD-1單抗大放異彩

       近日，2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（2023 ESMO）在西班牙馬德里落下帷幕。作為最 具影響力的腫瘤學(xué)學(xué)術(shù)會議之一，吸引了全球腫瘤學(xué)界的關(guān)注目光。除跨國大藥企大秀創(chuàng)新實力外，眾多中國創(chuàng)新藥企也用中國實力，展示了中國力量。

       從研發(fā)管線來看，PD-1仍然是目前最為主流的癌癥研發(fā)靶點，據(jù)不完全統(tǒng)計，有8家中國企業(yè)的PD-1藥物研究成果入選，其中作為“PD-1四小龍”的恒瑞、百濟神州、君實和信達的自研產(chǎn)品更是入選2023 ESMO年會重磅摘要LBA（late-breaking abstract）。

       再向全球第一款發(fā)起沖擊

       舒格利單抗多適應(yīng)癥升級打怪

       基石藥業(yè)在此次大會上公布了當(dāng)家花旦舒格利單抗的聯(lián)合化療一線治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃/胃食管結(jié)合部腺癌的III期研究GEMSTONE-303數(shù)據(jù)。

       GEMSTONE-303是一項多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照的III期注冊性臨床試驗，旨在評估舒格利單抗聯(lián)合CAPOX化療方案（奧沙利鉑+卡培他濱）作為一線治療無法手術(shù)切除的 PD-L1表達≥5%的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃腺癌或胃食管結(jié)合部腺癌的療效和安全性。

       結(jié)果顯示，GEMSTONE-303研究已達到預(yù)設(shè)協(xié)同主要終點。在PD-L1表達≥5%患者中，與安慰劑聯(lián)合化療相比，舒格利單抗聯(lián)合化療明顯改善了PFS和OS，且差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性與臨床意義。

       關(guān)鍵性結(jié)果如下：

       (1) 舒格利單抗治療組與安慰劑組由研究者評估的中位PFS為7.6個月 vs 6.1個月，風(fēng)險比（HR）=0.66 (95% CI, 0.54-0.81)，P<0.0001。

       (2) 舒格利單抗治療組與安慰劑組OS為15.6個月 vs 12.6個月，風(fēng)險比（HR）=0.75 (95% CI, 0.61-0.92)，P=0.0060。

       (3) 亞組分析顯示，PD-L1表達狀態(tài)等各預(yù)設(shè)亞組均顯示出臨床獲益。

       (4) 舒格利單抗治療組與安慰劑組由研究者評估的ORR為68.6% vs 52.7%，中位DoR為6.9個月 vs 4.6個月。

       目前，全球尚無PD-L1抗體獲批用于一線治療胃/胃食管結(jié)合部腺癌（GC/GEJ）；同時，舒格利單抗聯(lián)合化療一線治療晚期胃癌的新適應(yīng)癥上市申請正在中國國家藥品監(jiān)督管理局審評中，如若順利獲批，舒格利單抗將拿下在GC/GEJ 獲批的 PD-L1抗體“第一款”頭銜。

       除胃/胃食管結(jié)合部腺癌之外，舒格利單抗已在三個其他適應(yīng)癥領(lǐng)域發(fā)光發(fā)熱：非小細胞肺癌（NSCLC），局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細胞癌(ESCC)、復(fù)發(fā)或難治性結(jié)外NK/T細胞淋巴瘤（R/R ENKTL）。

       憑借獨特的雙重作用機制，舒格利單抗還拿下了多個“全球第一個”title。

       ◆ 全球第一個聯(lián)合化療改善鱗狀和非鱗狀I(lǐng)V期初治NSCLC患者OS的PD-L1單抗；

       ◆ 全球第一個顯著改善同步或序貫放化療后無疾病進展的III期NSCLC患者PFS的PD-(L)1單抗；

       ◆ 全球第一個在GC/GEJ臨床III期研究中取得陽性結(jié)果的PD-L1單抗；

       ◆ 有望成為全球第一個獲批用于R/R ENKTL的腫瘤免疫治療藥物和全球第一個治療無法手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性ESCC的PD-L1單抗

       值得一提的是，舒格利單抗在多個不同適應(yīng)癥領(lǐng)域的多項臨床研究中的表現(xiàn)超越其他PD-L1單抗。

       PD-1四小龍上演重頭戲

       恒瑞、君實、信達和百濟神州組成的“PD-1四小龍”一直是國內(nèi)PD-1研發(fā)的實力擔(dān)當(dāng)。相比眾多在研的后來者，已經(jīng)通過先發(fā)優(yōu)勢分得了絕大部分蛋糕。此次ESMO大會，也是亮出了各自王牌，聯(lián)袂上演PD-1國產(chǎn)研發(fā)重頭戲。

       恒瑞：卡瑞利珠單抗、阿得貝利單抗

       新輔助短程放療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對比長程放化療序貫化療治療局部晚期直腸癌隨機對照Ⅲ期試驗（UNION）研究結(jié)果表明，與長程放化療序貫化療相比，圍手術(shù)期短程放療序貫卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療顯示出更高的pCR率和可接受的安全性，為卡瑞利珠單抗在直腸癌領(lǐng)域的治療再添力證！

       卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼和化療對比化療治療局部進展期胃癌隨機對照Ⅲ期試驗（DRAGON-IV/AHEAD-G208）結(jié)果顯示，意向治療人群（ITT）中，阿帕替尼250mg+卡瑞利珠單抗200mg+SOX方案新輔助治療后接受手術(shù)患者的術(shù)后病理完全緩解（pCR）率高達18.3%，顯著高于SOX方案（奧沙利鉑+替吉奧）化療組的5.0%。這一結(jié)果不僅有力地證實了靶免化聯(lián)合療法機制切實可行，還豐富了廣大胃癌患者圍術(shù)期治療選擇，為其長期生存獲益帶來全新希望。

       卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療與卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼的“雙艾”組合形成了恒瑞在消化道腫瘤的PD-1療法覆蓋，兩項研究都在穩(wěn)步推進3期，并且還在繼續(xù)在探索更廣泛癌種治療，相信會實現(xiàn)更多新突破。

       百濟神州：替雷利珠單抗

       百濟神州重磅發(fā)布了備受矚目的RATIONALE-305研究全人群的最終分析結(jié)果，研究數(shù)據(jù)顯示，無論患者的PD-L1表達狀態(tài)如何，替雷利珠單抗聯(lián)合化療均能帶來OS的顯著獲益，為晚期GC/GEJC患者提供了潛在的新的一線治療選擇。

       作為百濟神州自主研發(fā)的PD-1單抗，替雷利珠單抗優(yōu)化的藥學(xué)結(jié)構(gòu)為其臨床療效及安全性提供了重要保障，具有經(jīng)過獨特結(jié)構(gòu)改造的Fc段、抗體Fab段與PD-1結(jié)合率更高、半衰期達同類藥物最高范圍、IC50和EC50值達到同類藥物最低值等四大藥學(xué)優(yōu)勢，為其帶來了優(yōu)越的抗腫瘤活性及更高的耐受性。

       替雷利珠單抗重塑了晚期胃癌免疫治療格局，RATIONALE-305研究則刷新了PD-1抑制劑用于晚期胃癌的生存紀錄，代表了我國晚期胃癌的診治水平和科研水平邁上了一個新的臺階，同時彰顯了百濟神州作為創(chuàng)新型藥企立足全球的國際擔(dān)當(dāng)與實力，用強有力的數(shù)據(jù)展示了PD-1國貨之光。

       君實生物：特瑞普利單抗

       君實生物明星產(chǎn)品特瑞普利單抗在此次大會上可謂是大放異彩，攜最新11項研究成果亮相，覆蓋肺癌、腎癌、頭頸癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌、宮頸癌、胸腺癌、淋巴瘤等十個領(lǐng)域。

       其中特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的Ⅲ期研究EXTENTORCH的結(jié)果最是令人驚喜。

       ENTENTORCH研究結(jié)果顯示，相較單純化療，特瑞普利單抗聯(lián)合化療一線治療并使用特瑞普利單抗維持治療的ES-SCLC患者，PFS和OS均顯著延長、且安全性良好，有望成為ES-SCLC的一線標準療法。

       早在今年5月，EXTENTORCH研究已成功達到主要研究終點，特瑞普利單抗由此成為全球第一個在ES-SCLC一線治療Ⅲ期研究中達成OS和PFS雙重主要終點的PD-1抑制劑。

       Biotech同臺競技

       除PD-1四小龍以外，3D Medicines、和譽生物和康寧杰瑞等多家有實力的biotech也攜自家的PD-1創(chuàng)新產(chǎn)品同臺競技2023 ESMO。

       3D Medicines（思路迪）：恩沃利單抗

       恩沃利單抗是3D Medicines的第一款也是唯一一款商業(yè)化產(chǎn)品，也是全球第一款可皮下注射的PD-L1抑制劑，及第一款國產(chǎn)PD-L1抑制劑。

       在壁報中展示的一項評估恩沃利單抗聯(lián)合侖伐替尼在晚期實體瘤的有效性和安全性的Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，在PD-L1耐藥的晚期非小細胞肺癌患者中，ORR為27.3%，中位緩解持續(xù)時間（mDOR）為4.2個月，中位無進展生存時間（mPFS）為8.1個月。

       研究認為，恩沃利單抗聯(lián)合侖伐替尼在PD-L1耐藥的非小細胞肺癌患者中顯示出明顯的療效，而且安全性可控。與其他靜脈給藥的抗PD-L1抗體聯(lián)合侖伐替尼在腎細胞癌的研究數(shù)據(jù)相比，恩沃利單抗具有獨特的單域抗體結(jié)構(gòu)，并采用皮下注射給藥方式，在有效性、安全性、便利性、依從性方面具有優(yōu)勢，同時有望降低醫(yī)療成本。

       2023年上半年3D Medicines實現(xiàn)營業(yè)收入人民幣3.52億元，同比增長70.3%，主要營收增幅源自恩沃利單抗的銷售收入增加。自2021年恩沃利單抗上市以來，其銷售在2022年期間開始快速放量，當(dāng)年營收規(guī)模已能夠覆蓋研發(fā)開支。

       和譽生物：ABSK043

       和譽生物公布了其自主研發(fā)的創(chuàng)新小分子候選藥物PD-L1抑制劑ABSK043在晚期實體瘤患者的首次人體試驗臨床數(shù)據(jù)。

       在臨床一期爬坡試驗中，ABSK043在11例療效可評估的BID給藥患者中的ORR高達27.3%，且所有劑量組均未發(fā)生劑量限制性毒 性事件或發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變事件。

       目前全球研發(fā)最快的PD-L1小分子抑制劑在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變事件，ORR僅為11%左右。PD-1/PD-L1抗體在各種實體瘤中綜合平均療效約在10-20%左右。

       與其他PD-L1小分子抑制劑的ORR數(shù)據(jù)相比，ABSK043的療效數(shù)據(jù)可以說是更勝一籌。

       而與抗體相比，小分子的免疫原性風(fēng)險低，劑量調(diào)節(jié)更便捷，患者口服可減少因靜脈輸注而產(chǎn)生的醫(yī)療住院負擔(dān)?；谛》肿拥膬?yōu)勢和良好的安全性以及初步療效結(jié)果，ABSK043有望成為Best-in-class并為更多腫瘤患者帶來臨床獲益。

       此次大會亮相，標志著ABSK043成為國內(nèi)第一個、全球第二個發(fā)布療效數(shù)據(jù)的口服PD-L1小分子。

       小 結(jié)

       以四小龍為代表的中國創(chuàng)新企業(yè)在此次大會上向世界展示了自研PD-1產(chǎn)品的前沿研究結(jié)果，讓國貨之光照耀了全球。但PD-1江湖槍林彈雨，市場格局正在被重構(gòu)，誰能走得更高更遠，還需用實力證明。