成都人滋養(yǎng)層細(xì)胞表面抗原 2（TROP2）在多種實(shí)體瘤高表達(dá)，是近年來(lái)腫瘤領(lǐng)域的熱門(mén)靶點(diǎn)，圍繞這一靶點(diǎn)的抗體偶聯(lián)藥物（ADC）的研發(fā)進(jìn)展備受關(guān)注。在 10 月 20 - 24 日于西班牙馬德里舉行的2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）大會(huì)上，由科倫博泰和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)的創(chuàng)新TROP2-ADC（SKB264，MK-2870）用于經(jīng)治激素受體陽(yáng)性（HR+）/人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）轉(zhuǎn)移性乳腺癌（mBC）：一項(xiàng)Ⅰ/Ⅱ期單臂、籃子試驗(yàn)的結(jié)果（摘要號(hào)：380MO）以口頭報(bào)告形式公布，研究結(jié)果證實(shí)了SKB264在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中具有可控的安全性和良好的抗腫瘤活性。殷詠梅教授代表研究團(tuán)隊(duì)在會(huì)上對(duì)研究及其主要結(jié)果進(jìn)行了大會(huì)報(bào)告。
江蘇省人民醫(yī)院 殷詠梅教授
研究背景
TROP2在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌中過(guò)表達(dá)，且被證實(shí)與患者的不良預(yù)后有關(guān)。SKB264是一款精妙設(shè)計(jì)的靶向TROP2的ADC，由人源化抗TROP2單抗，通過(guò)穩(wěn)定性經(jīng)過(guò)優(yōu)化的CL2A連接子（連接子的抗體端采用甲磺?；奏?shí)現(xiàn)與抗體不可逆偶聯(lián)），與毒素小分子T030（拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑）結(jié)合而成，藥物抗體比（DAR）平均高達(dá)7.4。本研究是這一創(chuàng)新藥物用于HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者II期隊(duì)列研究的首次公開(kāi)報(bào)告。
研究方法
HR+/HER2-（包括HER2低表達(dá)和HER2零表達(dá)）轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者接受SKB264 5mg/kg Q2W治療，直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒 性。研究納入的患者既往經(jīng)內(nèi)分泌治療失敗且至少接受過(guò)一次化療。腫瘤評(píng)估由研究者根據(jù)RECIST v1.1每8周評(píng)估一次。
研究結(jié)果
截止2023年4月12日，研究共入組41例患者，中位年齡50歲，其中61%的患者ECOG PS評(píng)分為1分。研究的中位隨訪時(shí)間為8.2個(gè)月。
主要不良反應(yīng)以血液學(xué)毒 性為主，最常見(jiàn)的≥3級(jí)治療相關(guān)不良事件(TRAE)為中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（36.6%）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低（22%）、貧血（14.6%）和血小板計(jì)數(shù)降低（9.8%）。大多數(shù)血液學(xué)毒 性在治療的前兩個(gè)月內(nèi)發(fā)生，并在接受G-CSF或促紅細(xì)胞生成素治療后得到恢復(fù)，無(wú)需輸血。17.1%（7/41）的患者因TRAE導(dǎo)致劑量降低，無(wú)TRAE導(dǎo)致的停藥或死亡。胃腸道TRAE發(fā)生率低，未觀察到與藥物相關(guān)的神經(jīng)病變、間質(zhì)性肺病/肺炎發(fā)生。
療效可評(píng)估的38例患者中，71%的患者為HER2低表達(dá)，47%的患者為原發(fā)內(nèi)分泌耐藥，79%的患者既往接受了≥2線針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的化療，所有患者都接受過(guò)紫杉類(lèi)藥物治療，65.8%的患者既往接受過(guò)CDK4/6抑制劑治療?？陀^緩解率（ORR）為36.8%，疾病控制率（DCR）為89.5%，6個(gè)月持續(xù)緩解（DoR）率為80%，中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為11.1個(gè)月。所有亞組均獲益，包括HER2低表達(dá)和零表達(dá)、原發(fā)和繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥、既往使用和未使用過(guò)CDK4/6抑制劑的患者。
研究結(jié)論
SKB264在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出可控的安全性和令人鼓舞的抗腫瘤活性。目前在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中正在計(jì)劃開(kāi)展兩項(xiàng)III期臨床研究：一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究針對(duì)轉(zhuǎn)移性階段至少接受過(guò)一線化療的患者。另一項(xiàng)全球研究針對(duì)既往在轉(zhuǎn)移性階段未接受過(guò)化療的患者。
小結(jié)
此前，SKB264在經(jīng)過(guò)多線治療的轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）以及非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中展現(xiàn)出良好的療效及可控的安全性，本屆ESMO，其在HR+/HER2-轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中再次顯示出了巨大的治療潛力，無(wú)疑為后續(xù)領(lǐng)域內(nèi)更多系列研究的開(kāi)展增加了信心。
2022 SABCS年會(huì)，SKB264釋放了用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌（TNBC）患者Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)。在55例療效可評(píng)估的患者中，ORR為 43.6% ，DCR為 80% ，其中TROP2高表達(dá)患者的ORR為 55.2%。mDoR為11.5個(gè)月，mPFS為5.7個(gè)月，中位總生存期（mOS）為14.6個(gè)月，12個(gè)月OS率為66.4%。
2023 ASCO年會(huì)，SKB264公布了用于經(jīng)治的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的Ⅱ期拓展研究數(shù)據(jù)。39例患者療效可評(píng)估，ORR為43.6%，DCR為94.9%，mDoR為9.3個(gè)月，6個(gè)月DoR率為77%，12個(gè)月OS率為70.6%。EGFR突變亞組人群的ORR為60%，DCR為100%，mDoR為9.3個(gè)月，mPFS為11.1個(gè)月，12個(gè)月OS率為80.7%。
已公布的研究數(shù)據(jù)表明，SKB264治療晚期三陰性乳腺癌、晚期HR+HER2-乳腺癌和TKI治療失敗的EGFR突變的NSCLC，在ADC藥物中具有同類(lèi)更好潛質(zhì)。
基于乳腺癌和肺癌的亮眼的研究數(shù)據(jù)，SKB264已獲得CDE授予的三項(xiàng)突破性療法認(rèn)定，分別為單藥用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌（TNBC）、EGFR-TKI 治療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性EGFR 突變非小細(xì)胞肺癌（EGFRm NSCLC）和既往接受過(guò)至少二線系統(tǒng)化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性激素受體（HR）陽(yáng)性、人表皮生長(zhǎng)因子受體2陰性（HER2-）乳腺癌。
在乳腺癌領(lǐng)域，SKB264單藥用于既往經(jīng)二線及以上系統(tǒng)治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰乳腺癌患者的III期注冊(cè)研究已達(dá)到主要研究終點(diǎn)，計(jì)劃年底申報(bào)上市。SKB264單藥用于既往至少經(jīng)一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性HR+HER2-乳腺癌患者的III期注冊(cè)研究已獲批開(kāi)展。SKB264聯(lián)合KL-A167(抗PD-L1單抗)用于HER2陰性乳腺癌患者一線治療的Ⅱ期研究正在進(jìn)行中。另外還有多項(xiàng)肺癌注冊(cè)研究正在快速推進(jìn)中，并在積極探索聯(lián)合用藥、以及在其它實(shí)體瘤的應(yīng)用。期待更多研究結(jié)果公布，為全球腫瘤患者帶來(lái)福音！
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