“可樂”組合再失利，LEAP項目折戟過半，OS獲益為何這么難？

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作者：不加糖來源：藥智頭條

2023-10-30

創(chuàng)新藥“九死一生”的故事，再次上演。近日，默沙東（MSD）/衛(wèi)材（Eisai）公布了PD-1療法Keytruda（帕博利珠單抗，pembrolizumab）和衛(wèi)材旗下的酪氨酸激酶抑制劑Lenvima（侖伐替尼，lenvatinib）（即“可樂”組合）治療非小細胞肺癌（NSCLC）的兩項III期臨床試驗（LEAP-006和LEAP-008研究），均未達到總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）的雙重主要終點。

這已經(jīng)不是“可樂”組合首次在NSCLC領(lǐng)域遭遇失利。事實上，無論是Keytruda還是Lenvima，均是各自領(lǐng)域的頂流產(chǎn)品，那么強強聯(lián)合為何沒能取得預(yù)期中的結(jié)果呢？

“可樂”組合的理論基礎(chǔ)

作為肺癌治療領(lǐng)域的強勢產(chǎn)品，Keytruda曾憑借KEYNOTE系列臨床研究獲批單藥一線治療PD-L1高表達、EGFR/ALK基因突變陰性NSCLC；聯(lián)合化療一線治療非鱗NSCLC；以及聯(lián)合化療一線治療鱗狀NSCLC的適應(yīng)癥。Lenvima作為多靶點小分子TKI，在多種實體瘤中展現(xiàn)出優(yōu)異療效，已獲批治療甲狀腺癌、腎癌、肝細胞癌及子宮內(nèi)膜癌。

為了深挖這兩款產(chǎn)品的潛力，2018年，默沙東和衛(wèi)材簽訂了總額高達58億美元的合作協(xié)議，他們通過LEAP（Lenvatinib And Pembrolizumab）項目，來評估“可樂”組合用于子宮內(nèi)膜癌、肝細胞癌、黑色素瘤、NSCLC、頭頸部鱗狀細胞癌、尿路上皮癌這6大類型癌癥的11個適應(yīng)癥、12項臨床試驗。

從理論上來看，“可樂”組合是有強烈的協(xié)同基礎(chǔ)的。在腫瘤生長過程中，需要持續(xù)地血管生成來支持生長。作為多靶點受體酪氨酸激酶（RTK）抑制劑，Lenvima能夠抑制與病理性新生血管、腫瘤生長及進展相關(guān)的RTK，從而阻斷腫瘤細胞生成新的血管，限制腫瘤的氧氣和營養(yǎng)供給，“餓死”腫瘤。

另外，腫瘤血管的不規(guī)則結(jié)構(gòu)會限制免疫細胞進入，Lenvima通過抑制異常血管的生成，改善腫瘤微環(huán)境，促進T細胞從血管中進入腫瘤組織，產(chǎn)生更多的免疫效應(yīng)細胞浸潤，增強PD-1的響應(yīng)率，達到1+1＞2的效果。

“可樂”組合的高光時刻

理論在實際中也得到了一定證明。在肝細胞癌（HCC）領(lǐng)域，針對晚期HCC的一線治療KEYNOTE-524研究中（n=30），客觀緩解率（ORR）為42.3%，無進展生存期（PFS）為9.7個月。在2019年的AACR會議上，“可樂”組合讓患者總生存期（OS）達到20.4個月。遠超一線療法侖伐替尼單藥的治療效果（OS=13.6個月）。

基于“可樂”組合的優(yōu)異療效，2019年7月，F(xiàn)DA授予“可樂”組合突破性療法認(rèn)定，用于一線治療不能局部治療的晚期不可切除HCC患者。同年9月，“可樂”組合獲FDA加速批準(zhǔn)用于子宮內(nèi)膜癌的治療，2021年7月獲完全批準(zhǔn)；2018年，F(xiàn)DA授予“可樂”組合在腎細胞癌（RCC）領(lǐng)域的突破性療法認(rèn)定，2021年8月，F(xiàn)DA正式批準(zhǔn)該組合一線治療晚期RCC的適應(yīng)癥。

高光之后的落寞：LEAP項目折戟過半

就在人們對“可樂”組合寄予厚望時，一線治療晚期不可切除HCC的III期LEAP-002研究卻以失敗告終。2022年8月，默沙東宣布“可樂”組合一線治療晚期不可切除HCC患者的III期LEAP-002研究，未達到OS和PFS的雙重主要終點。這是一項隨機、雙盲III期臨床研究，共納入794例HCC患者，結(jié)果顯示，“可樂”組合中位OS為21.2個月，Lenvima單藥組為19.0個月，“可樂”組合雖有改善，但不具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。

同樣的情況也出現(xiàn)在尿路上皮癌（UC）領(lǐng)域。在Ib/II期KEYNOTE-146 研究中，“可樂”組合在晚期UC中顯示出較好的抗腫瘤活性和可耐受的安全性。但是在III期LEAP-011研究中，結(jié)果卻未達到預(yù)期。LEAP-011研究旨在評估“可樂”組合對比“Keytruda+安慰劑”在不適合順鉑且PD-L1陽性或不適合鉑類治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC患者中的療效，主要終點為PFS和OS的聯(lián)合終點。

結(jié)果顯示，與Keytruda+安慰劑組相比，“可樂”組合在中位治療持續(xù)時間（3.8個月vs 3.4個月）、中位PFS（4.2個月vs 4.0個月）、中位OS（11.2個月 vs 13.8個月）方面并沒有顯著優(yōu)勢，而且“可樂”組合伴隨著明顯增加的毒副反應(yīng)。因此，III期LEAP-011研究未達到主要終點。

2023年4月，III期LEAP-003和LEAP-017研究相繼終止。LEAP-003研究旨在評估“可樂”組合與單獨使用Keytruda相比，一線治療成人不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的效果。試驗早期數(shù)據(jù)表明與Keytruda單藥組相比，“可樂”組合顯著改善了PFS。然而，在對中期數(shù)據(jù)分析時發(fā)現(xiàn)，與單獨使用Keytruda相比，“可樂”組合并未改善OS。最終根據(jù)獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會的建議，默沙東和衛(wèi)材終止了這項臨床試驗。

LEAP-017研究旨在評估“可樂”組合與瑞格非尼（一種多激酶抑制劑，抑制腫瘤血管生成）或TAS-102（曲氟尿苷替匹嘧啶）相比，對接受過治療的微衛(wèi)星不穩(wěn)定/錯配修復(fù)缺陷（pMMR/MSI-H）的不可切除和轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的療效。結(jié)果顯示，“可樂”組合與瑞格非尼或TAS-102相比，存在OS改善趨勢，但差異不具有統(tǒng)計學(xué)顯著意義。

2023年8月，默沙東和衛(wèi)材提供了III期LEAP-010研究的最新進展，該研究旨在評估“可樂”組合一線治療腫瘤表達PD-L1、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者的效果。

在第一次中期分析中，與Keytruda+安慰劑相比，“可樂”組合在PFS和ORR方面顯示出統(tǒng)計學(xué)上顯著的改善。在第二次分析中，與Keytruda+安慰劑相比，“可樂”組合卻未顯示出OS的改善，最終默沙東和衛(wèi)材終止了這項研究。

在近日剛剛公布的LEAP-006和LEAP-008研究中，LEAP-006旨在評價“可樂”組合+化療與Keytruda+化療（標(biāo)準(zhǔn)療法）相比，一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC患者的療效與安全性。結(jié)果顯示，研究沒有達到OS和PFS雙主要終點。

LEAP-008研究旨在評價“可樂”組合+化療與Keytruda+化療相比，在PD-(L)1+化療治療后進展的轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中的療效與安全性。結(jié)果顯示，研究沒有達到OS和PFS雙主要終點。

一系列后期臨床研究的失敗，讓“可樂”組合逐漸失去光環(huán)。同時這一系列高開低走背后的原因，值得探索。

OS獲益有多難？

在腫瘤領(lǐng)域，患者的OS延長，是評價藥物臨床價值的金標(biāo)準(zhǔn)。從上述失利研究可以看出，“可樂”組合能夠改善ORR、PFS，但是無法轉(zhuǎn)化成最終的OS改善。推測產(chǎn)生這一現(xiàn)象產(chǎn)生的原因可能與毒副作用有關(guān)，毒性消耗了有效性帶來的獲益。臨床研究中，對于聯(lián)合用藥來說，更需要注意平衡有效性與安全性，要求研究人員對如何優(yōu)化劑量與用藥時長進行探索。并且可能在后續(xù)治療中產(chǎn)生交互作用，因此，在選擇聯(lián)合治療方案時，還需要充分考慮患者的個體差異、腫瘤特征、藥物特性、治療策略等，以達到最佳平衡。我們通過復(fù)盤失敗，找出有價值的信息，對后續(xù)研發(fā)有著重要的指導(dǎo)意義。

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