難住了全球的“支原體肺炎疫苗”，研發(fā)到了哪一步？

       “最近太忙了，周末沒(méi)法聚了，整個(gè)上午門(mén)診全是源源不斷的肺炎支原體感染小孩，忙都忙不過(guò)來(lái)，等過(guò)了這段高發(fā)期再安排吧！”

       本來(lái)約好周末聚會(huì)，因?yàn)槟橙變嚎漆t(yī)院的劉兄的放“鴿子”而宣告推遲，罪魁禍?zhǔn)拙褪墙螘r(shí)間登上熱搜的“肺炎支原體感染”。當(dāng)然相較醫(yī)生口中對(duì)“肺炎支原體感染”的抱怨，對(duì)其更厭惡當(dāng)屬患病幼兒的父母了。

       而眾多病患家屬與兒科醫(yī)生口中的“支原體大年”，除了全國(guó)各地醫(yī)院兒科爆滿(mǎn)，擠滿(mǎn)發(fā)燒咳嗽的孩子外，更多的是之前罕見(jiàn)的重癥病例的大幅上漲，很多小孩剛驗(yàn)出支原體弱陽(yáng)性，CT下已經(jīng)是肺炎指征，更能偶爾見(jiàn)到因高燒驚厥，直接送去搶救的例子。

       試想，幼兒家長(zhǎng)們哪曾見(jiàn)過(guò)這樣的場(chǎng)面，一時(shí)間無(wú)論家中寶貝是否有癥狀，趕緊搜搜支原體肺炎的癥狀，趕緊問(wèn)問(wèn)周?chē)尼t(yī)生朋友，接種了肺炎疫苗之后是否有用、市面否還有單獨(dú)的“支原體肺炎疫苗”？

       可答案令人失望，對(duì)于肺炎支原體感染，不僅沒(méi)有特 效的疫苗可以接種預(yù)防，就連現(xiàn)有治療方式都不一定完全對(duì)癥。

       隔山打牛的對(duì)癥治療，支原體感染靠“自愈”？

       專(zhuān)家介紹，支原體是一種微生物，既不是細(xì)菌也不是病毒，其所致的肺炎與常規(guī)病毒 性肺炎致病方式不同，原則上屬于自限性疾病，抗菌藥物僅僅只是緩解癥狀，縮短疾病進(jìn)程以及避免并發(fā)癥的產(chǎn)生。

       在我國(guó)兒童支原體肺炎的相關(guān)診療指南中，由于支原體缺乏細(xì)胞壁，青霉素、頭孢類(lèi)抗生素對(duì)支原體肺炎的治療無(wú)效，如羅紅霉素、阿奇霉素等大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物是目前為支原體肺炎的首選治療藥物。

       但由于大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素屬抑菌劑，是通過(guò)抑制細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成而發(fā)揮抑菌作用，在病患體內(nèi)主要起到的是抑制支原體活性，然后借由身體自愈。且由于近年來(lái)，阿奇霉素等傳統(tǒng)的藥物耐藥性情況逐年增加（由2008年的3.2%增至2018年的30.5%），也是導(dǎo)致大量患兒的“支原體感染”越來(lái)越難治的原因，藥物抑活性效果一年不如一年，甚至有媒體表示，如今的“支原體大年”中有近一半以上的孩子服用阿奇霉素已經(jīng)沒(méi)有了一點(diǎn)效果。

       甚至對(duì)于部分輕癥患兒，醫(yī)生為避免阿奇霉素等抗生素耐藥的情況出現(xiàn)，已經(jīng)開(kāi)始用抗病毒中藥治療了。

       支原體肺炎來(lái)襲，20+上市公司回應(yīng)

       10月以來(lái)，“支原體肺炎”成為不少投資者向上市公司提問(wèn)的話(huà)題。目前已經(jīng)有20余家A股醫(yī)藥公司作出回應(yīng)，涉及疫苗、檢測(cè)試劑、治療藥品等多個(gè)領(lǐng)域。部分公司確認(rèn)旗下有相關(guān)治療藥物，不過(guò)由于涉及處方藥，大部分公司也提醒，遵醫(yī)囑用藥或參考說(shuō)明書(shū)用藥

       其中，沃森生物等疫苗企業(yè)則是被投資者問(wèn)及最多的企業(yè)之一，統(tǒng)一都是：“公司管線(xiàn)是否涉及支原體肺炎疫苗，是否有相關(guān)管線(xiàn)規(guī)劃”等。

       更有投資者問(wèn)遍了A+H上市疫苗企業(yè)的董秘，答案令人失望，沒(méi)有任何一家企業(yè)回應(yīng)涉及相關(guān)管線(xiàn)？可為什么明明看似如此迫切的臨床需求、看似巨大的市場(chǎng)，不止全國(guó)，甚至全球都似乎沒(méi)有“支原體肺炎”的管線(xiàn)曝光？

       難道，支原體疫苗研發(fā)真的比“腫瘤新藥研發(fā)”還要難？

       為什么沒(méi)有肺炎支原體疫苗，研發(fā)還要多久？

       自1944年支原體被Eaton從一位原發(fā)性非典型性肺炎患者的痰標(biāo)本中首次發(fā)現(xiàn)并分離之后，肺炎支原體感染（MP）就成為了一直以來(lái)社區(qū)獲得性肺炎的主要病原體之一（20%-30%）。關(guān)于其發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞黏附、細(xì)胞毒效應(yīng)、免疫功能紊亂等基礎(chǔ)研究也一直延續(xù)至今，為當(dāng)下MP疫苗的研發(fā)提供了前提基礎(chǔ)。

       但不幸的是，盡管獸用Mp減毒活疫苗和滅活疫苗在國(guó)內(nèi)外都已上市，長(zhǎng)期使用被證明安全有效。但人用Mp疫苗目前仍處于研發(fā)早期階段，至今仍無(wú)任何商業(yè)項(xiàng)目有所涉獵。

       而造成支原體肺炎疫苗研發(fā)困難的主要原因主要有幾點(diǎn)：

       一者，支原體多種不同的亞型與血清型使得疫苗研發(fā)困難；

       二者，免疫反應(yīng)復(fù)雜，涉及多個(gè)細(xì)胞免疫和體液免疫環(huán)節(jié)，開(kāi)發(fā)應(yīng)對(duì)全面免疫反應(yīng)的疫苗尚有不少難點(diǎn)需要攻克；

       三者，由于支原體感染的癥狀多具有自限性，導(dǎo)致支原體疫苗的需求性不足，直接減少了相關(guān)的研發(fā)與推廣的動(dòng)力。

       不過(guò)，就算有種種研究與市場(chǎng)的局限性，基礎(chǔ)研究領(lǐng)域?qū)τ谥гw疫苗的熱情卻好在依舊不減，不少研究得到了科學(xué)家的重點(diǎn)關(guān)注。就目前而言，MP疫苗的研發(fā)關(guān)注點(diǎn)主要集中在幾個(gè)重點(diǎn)疫苗領(lǐng)域，如亞單位疫苗、表位肽疫苗、DNA疫苗以及活載體疫苗等。

       全菌種疫苗

       首先，作為MP疫苗最初的研發(fā)方向，全菌種疫苗主要分為滅活疫苗與減毒活疫苗兩種，這也是目前疫苗領(lǐng)域最主要的兩種疫苗類(lèi)型。

       MP滅活疫苗方面，其在上世界六七十年代其實(shí)就已成功進(jìn)行了數(shù)個(gè)人體臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示其對(duì)MPP（肺炎支原體肺炎）的預(yù)防率僅維持在29%～74%之間，同時(shí)肺炎和上呼吸道感染的發(fā)生率也只降低了約40％。很顯然，從有效性與保護(hù)效果來(lái)講都表現(xiàn)不佳，科學(xué)家猜測(cè)這或許是由于滅活劑改變了表面抗原的三維構(gòu)象，影響疫苗的免疫原性。同時(shí)，另一方面應(yīng)用滅活疫苗免疫后的志愿者在后續(xù)再次面對(duì)野生型Mp感染時(shí)，甚至出現(xiàn)了免疫激化反應(yīng)（產(chǎn)生的異常強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)），使得Mp滅活疫苗的研發(fā)變得更加復(fù)雜。

       MP減毒活疫苗方面，雖也在研發(fā)過(guò)程中的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中取得了一定成果，但由于擔(dān)心Mp減毒株仍然殘留毒 性，存在較大的安全隱患，故一直以來(lái)都未能進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段以評(píng)估其有效性。

       亞單位抗原

       隨著科學(xué)產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步，業(yè)內(nèi)也在MP全菌種疫苗之外，嘗試了諸多其他疫苗技術(shù)路線(xiàn)，“亞單位抗原”就是之一，其中最 具潛力的支原體疫苗靶點(diǎn)就有P1、P30、P116等。

       此處以P1蛋白為例，其本身即為MP的主要黏附蛋白，由MPN141基因編碼形成，可分為1型（MP1）和2型（MP2)，原則上具有不同的致病潛力，最新研究表明MP2株感染可能比MP1株感染的毒 性更強(qiáng)，更易引起神經(jīng)系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)疾病，因此有學(xué)者推測(cè)基因分型對(duì)于未來(lái)疫苗的研究或許有至關(guān)重要的作用。

       而在海外論文資料中，Drasbek等針對(duì)支原體疫苗的研究證實(shí)，P1蛋白可阻斷MP對(duì)HEp-2細(xì)胞的黏附，從而使黏附在宿主細(xì)胞上的MP微菌落數(shù)量顯著減少，從而發(fā)揮保護(hù)作用，這就為MP疫苗的研發(fā)提供了重要思路。

       此外，另外兩個(gè)亞單位抗原中，P30在相關(guān)體外實(shí)驗(yàn)中也被證明可顯著減少M(fèi)P在人支氣管上皮細(xì)胞的黏附率，具有減少甚至預(yù)防MP在呼吸道定植的作用。P116在MP致病過(guò)程中，則被證明具備免疫原性，可獨(dú)立于P1、P30而發(fā)揮作用。

       表位肽疫苗

       從原理上來(lái)講，表位膚疫苗是用抗原表位氨基酸序列制備的疫苗，包括合成肽疫苗、重組表位疫苗及表位核酸疫苗，是目前研制感染性疾病和惡性腫瘤疫苗的重要方向之一。

       對(duì)于在該領(lǐng)域的MP疫苗研發(fā)，有關(guān)研究資料顯示，通過(guò)生物信息學(xué)技術(shù)對(duì)P1CT-B細(xì)胞表位進(jìn)行分析，并合成了相應(yīng)的表位膚疫苗。通過(guò)皮下注射方式免疫小鼠，隨后用MP菌株進(jìn)行攻毒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，P1CT-B表位可誘導(dǎo)小鼠體內(nèi)產(chǎn)生高水平的lG及l(fā)gA抗體。與對(duì)照組相比，表位膚疫苗組小鼠體內(nèi)MP定植量及炎性因子水平明顯降低。

       并且，表位肽疫苗在MP感染中具有免疫保護(hù)效果，目前已在體外水平及動(dòng)物水平中獲得了成功，但尚無(wú)人體內(nèi)相關(guān)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)支撐，仍需進(jìn)一步深入研究。

       CARDS毒素疫苗與其他

       之后，在有關(guān)MP疫苗的研發(fā)過(guò)程中，CARDS毒素機(jī)制的發(fā)現(xiàn)，有關(guān)實(shí)驗(yàn)監(jiān)測(cè)MP各感染階段的體內(nèi)抗CARDS抗體水平過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)急性期體內(nèi)抗CARDS毒素抗體水平呈輕度升高，然而恢復(fù)期患者體內(nèi)抗CARDS毒素抗體水平顯著升高，表明CARDS毒素具有較好的免疫原性。且有報(bào)道CARDS毒素的C端區(qū)域可導(dǎo)相應(yīng)抗體產(chǎn)生，表明CARDS疫苗有望成為支原體疫苗新的研究方向。

       而隨著新冠肺炎疫苗、肺炎球菌、腦膜炎球菌多糖等疫苗的研發(fā)成功，也為后續(xù)DNA疫苗、多糖疫苗、活載體疫苗提供了新的思路。

       結(jié) 語(yǔ)

       綜上所述，在目前肺炎鏈球菌疫苗無(wú)法覆蓋到肺炎支原體感染的情況下，加之間斷性大流行與重癥病例的出現(xiàn)，以及耐大環(huán)內(nèi)酯抗生素的情況愈發(fā)嚴(yán)峻，Mp感染的控制和治療明顯出現(xiàn)了更多新的挑戰(zhàn)。

       未來(lái)Mp極可能成為最普遍的非病毒 性呼吸道病原體，因此，巨大的臨床需求之下，如何快速研發(fā)出有效的人用Mp疫苗不僅成為了醫(yī)藥進(jìn)步的主要方向，也是企業(yè)界避開(kāi)同質(zhì)化疫苗研發(fā)的有效手段，縱然困難重重，或許仍要竭力前行。

       相信，未來(lái)不久，當(dāng)病患家屬再次問(wèn)出“有沒(méi)有支原體肺炎疫苗”的時(shí)候，我們可以肯定地回答“有”！