風(fēng)浪中的JAK抑制劑：幾家歡喜幾家愁

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作者：泠然來源：藥智頭條

2023-10-27

日前，恒瑞醫(yī)藥子公司瑞石生物解散疑云攪動了人們的心神。

作為手握重磅新藥JAK1抑制劑艾瑪昔替尼的新秀biotech，瑞石生物去年順利獲得近1億美元的A輪融資。艾瑪昔替尼是一款選擇性的JAK1抑制劑，適應(yīng)癥包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎、特應(yīng)性皮炎、斑禿、銀屑病關(guān)節(jié)炎等，該項(xiàng)目已累計(jì)投入7.6億元。該藥的同類產(chǎn)品——輝瑞的托法替布以及艾伯維開發(fā)的烏帕替尼緩釋片，去年的銷售額達(dá)到42.78億美元。

一家公司在制定未來發(fā)展戰(zhàn)略時需要考慮到各種因素，這里不作討論，但就JAK抑制劑本身來說，其開發(fā)潛力巨大。

JAK抑制劑和自身免疫性疾病

JAK是一種非受體型酪氨酸蛋白激酶，共有JAK1、JAK2、JAK3和TYK2 四種亞型。通過JAK-STAT信號通路可以激活很多免疫相關(guān)細(xì)胞因子的信號傳遞，包括干擾素受體家族（IFNα/β、INF-γ、IL-10 、IL-19、IL-20等）、gp130亞基受體家族（IL-6、IL-11等）和白介素受體家族。其中IL-6、IL-2、IL-10、INF-γ等細(xì)胞因子在特應(yīng)性皮炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、斑禿等自身免疫疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用，因此抑制JAK1成為治療這類自身免疫性疾病的方式之一。

參考文獻(xiàn)1

JAK抑制劑和新冠肺炎

新冠病毒感染能夠引起部分患者出現(xiàn)免疫因子風(fēng)暴，進(jìn)而導(dǎo)致重癥肺炎甚至危及生命。由于JAK抑制劑可以抑制免疫相關(guān)細(xì)胞因子信號的過度激活，因此有很多JAK抑制劑列入了新型冠狀病毒治療的專家指南。

STOP-COVID研究證實(shí)托法替布可以顯著降低COVID-19住院患者死亡或呼吸衰竭風(fēng)險(xiǎn)，目前北京協(xié)和、WHO和NIH已經(jīng)共同推薦托法替布用于新冠肺炎成人重癥患者。

兩面神JAK和腫瘤

JAK-STAT信號通路是EGFR受體的下游，在腫瘤的增殖、分化的血管生成等發(fā)揮著重要作用。

但值得注意的是，正如JAK的名字Janus兩面神，JAK激酶抑制劑在腫瘤的治療中發(fā)揮著“兩面派”的作用，既可以抑制腫瘤的發(fā)生發(fā)展，例如用于治療血液病的第一款JAK抑制劑蘆可替尼；也可能導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，前面提到的pan-JAK抑制劑托法替布就被FDA黑框警告具有致癌的風(fēng)險(xiǎn)。

這些一代抑制劑的安全性問題是由于其選擇性太低，因此2019年以后各大醫(yī)藥公司開發(fā)上市的JAK抑制劑均為二代的選擇性JAK抑制劑。

國內(nèi)JAK抑制劑研發(fā)現(xiàn)狀

由于JAK抑制劑的適應(yīng)癥十分廣泛，目前國內(nèi)生物創(chuàng)新藥企業(yè)也紛紛下場競逐。

2023年8月，國知局發(fā)文宣布烏帕替尼在中國的化學(xué)物專利被宣告全部無效，其組合專利被宣布部分無效，無疑給國內(nèi)的JAK抑制劑開發(fā)者帶來重大利好。

目前國內(nèi)尚無自主研發(fā)的JAK抑制劑上市，走在賽道前列的公司包括風(fēng)波中的瑞石生物、澤璟制藥、迪哲醫(yī)藥以及諾誠健華。

澤璟制藥的杰克替尼已于2022年9月提交了中、高危骨髓纖維化適應(yīng)癥的上市申請，成為第一個提交NDA的國產(chǎn)JAK抑制劑類創(chuàng)新藥物。此外，杰克替尼在斑禿、特應(yīng)性皮炎、強(qiáng)直性脊柱炎、新冠病毒感染、銀屑病等適應(yīng)癥也有布局。

瑞石生物的艾瑪昔替尼在2023年6月向NMPA提交的青少年及成人中重度特應(yīng)性皮炎的適應(yīng)癥獲得受理，但在兩個月后又以“申報(bào)策略的調(diào)整”為理由主動撤回。再加之近日和母公司的管理糾紛，如果這一第一個國內(nèi)自主研發(fā)的JAK1創(chuàng)新藥因科學(xué)以外的原因就此折戟那太讓人遺憾了。

迪哲醫(yī)藥的戈利昔替尼在2023年9月提交了新藥上市申請，并被CDE納入優(yōu)先審評程序，用于既往至少接受過一次標(biāo)準(zhǔn)治療的復(fù)發(fā)或難治的外周 T 細(xì)胞淋巴瘤（r/r PTCL）成人患者。據(jù)迪哲醫(yī)藥新聞稿，戈利昔替尼獨(dú)辟蹊徑，通過靶向JAK/STAT通路抑制腫瘤細(xì)胞生長，是淋巴瘤領(lǐng)域全球第一個且目前唯一處于NDA申報(bào)階段的高選擇性JAK1抑制劑。此前，戈利昔替尼用于治療r/r PTCL，已于2022年2月獲美國FDA“快速通道認(rèn)定”。

諾誠健華的兩款JAK抑制劑針對的靶點(diǎn)是TYK2。其中ICP-332用于中重度特應(yīng)性皮炎的2期臨床正在招募中。ICP-488是口服藥物，已登記用于銀屑病的2期臨床。

國內(nèi)在研JAK抑制劑新藥