流感百億市場風起云涌，誰能笑到最后？

       近日，專注于雙抗研發(fā)的友芝友生物登陸港交所，在其研發(fā)管線中，有一款VEGF×ANG2雙抗Y400特別引人注意，因為這款Y400與羅氏的法瑞西單抗有著相同的靶點組合。根據(jù)羅氏披露的財報數(shù)據(jù)，法瑞西單抗僅今年上半年的銷售額就達9.57億瑞士法郎（約10.5億美元），同比增長5倍，儼然成為又一款眼科藥物“爆品”。

       抗VEGF眼藥雖然登上舞臺的時間不長，因為有著較為明確的研發(fā)路線，所以不論是技術(shù)，還是進度，都在發(fā)生日新月異的變化。

       三足鼎立局面

       曾幾何時，老年性黃斑變性（AMD）、糖尿病視網(wǎng)膜病變（DR）、視網(wǎng)膜靜脈阻塞（CRVO）、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變（ROP）、新生血管性青光眼（NVG）和病理性近視等疾病因為找不到有效的治療藥物而一直困擾著眼科醫(yī)生。直至1989年，“抗VEGF之父”費拉拉博士成功分離出VEGF并命名“血管內(nèi)皮 生長因子”，希望才逐漸展現(xiàn)。

       血管內(nèi)皮 生長因子（VEGF）是生長因子家族的一員，主要作用于血管內(nèi)皮細胞，參與血管形成、胚胎發(fā)育、腫瘤發(fā)展等重要進程。在哺乳動物中，VEGF主要包括五種：VEGF-A、PGF（胎盤生長因子）、VEGF-B、VEGF-C和VEGF-D，通常情況下，VEGF即為VEGF-A。

       VEGF參與許多血管生成依賴性疾病的發(fā)病及其進展，包括癌癥、某些炎性疾病以及糖尿病視網(wǎng)膜病變等。

       2006年，是抗VEGF藥物在眼科應(yīng)用里程碑的一年，基因泰克與諾華的眼科業(yè)務(wù)部共同合作開發(fā)了第二個眼科抗VEGF藥物-Lucentis（雷珠單抗），因其顯著的效療而聲名鶴起。當年《科學》雜志稱雷珠單抗為“人類歷史上第一次讓新生血管性AMD患者得到視力提高的治療方法”，將其評為年度十大科技成果之一。

       自此，視網(wǎng)膜病變的治療開辟了一個新的天地。

       實際上，在雷珠單抗上市之前，一個叫做VEGF Trap的藥物幾乎和雷珠單抗同步研發(fā)，同時起步。然而，由于錯誤估計了藥物的商業(yè)前景，研發(fā)公司一直按兵不動，白白浪費了五年時間，后來由拜耳公司接手以后，才全面推進了VEGF Trap臨床研發(fā)，并推向市場，這款藥物就是阿柏西普。

       2012年，雷珠單抗進入中國，形成AMD市場的壟斷局面。然而這樣的局面并沒有維持多久，一款重磅國產(chǎn)新藥橫空出世。

       2014年，康柏西普在中國獲批上市。

       康柏西普是康弘藥業(yè)歷時近10年自主研發(fā)的國產(chǎn)原創(chuàng)1類生物新藥。其活性蛋白是抑制血管新生的融合蛋白——FP3蛋白為新一代抗VEGF融合蛋白，結(jié)構(gòu)上為100%人源化，能有效地結(jié)合VEGF-A，VEGF-B，PLGF等多個病理性新生血管相關(guān)的靶點，在全球范圍內(nèi)擁有獨立的自主知識產(chǎn)權(quán)。

       2018年，阿柏西普在中國獲批。

       阿柏西普是全人源化的融合蛋白，由再生元和拜耳合作開發(fā)，可同時阻斷VEGF-A、VEGF-B以及PIGF，作用靶點更廣，可更有效地結(jié)合VEGF二聚體；同時它作用時間更長，具有更持久的療效，主要用于治療新生血管（濕性）年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）及糖尿病性黃斑水腫（DME）。

       至此，中國眼底病治療市場三分天下的局面形成。

       隨著雷珠單抗和阿柏西普核心專利的到期，各類生物類似藥正在急速趕來。另外，由于傳統(tǒng)抗VEFG藥物的局限性，諸多創(chuàng)新療法也相繼出現(xiàn)，眼底病治療市場再度風云四起。

       局限性助推創(chuàng)新爆發(fā)

       隨著電子化產(chǎn)品的發(fā)展，人口老齡化等多方面因素的影響，眼科疾病以及慢病引發(fā)的眼科疾病發(fā)病率將隨之提升，眼底血管病變的發(fā)病人數(shù)將加速增長。據(jù)統(tǒng)計，目前全球范圍內(nèi)眼底血管病變保有人數(shù)超過4億人。

       根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2016-2020年，中國眼科藥物市場規(guī)模從151億元增長至188億元，復合年增長率為5.7%；預計2025年將達到440億元，2030年將達到1166億元。

       由雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普三足鼎立組成的中國抗VEFG眼科藥物市場在2022年的規(guī)模超過37億元。其中，2022年，雷珠單抗在中國銷售額16.7億元，同比下降1.73%；康柏西普銷售額13.66億元，增長3.53%；阿柏西普銷售額7.22億元，下降1.43%。

       盡管雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普創(chuàng)造了可觀的市場規(guī)模，但由于抗VEGF藥物的一些特性，在便捷性、療效和安全性上依然不夠優(yōu)秀。

       首先，抗VEGF治療從本質(zhì)上來說仍是對癥治療，需要多次注射，兩次注射間隔從一個月到數(shù)月，病人需要反復玻璃體腔注藥治療，這個軟肋仍然是患者獲得治療最大的一個障礙。

       其次，有一定比例的患者對傳統(tǒng)抗VEGF治療不應(yīng)答或快速抗藥反應(yīng)，所以尋求更有效的藥物來代替?zhèn)鹘y(tǒng)抗VEGF藥物也是一個方向。

       再次，就是抗VEGF治療有一定比例的不良反應(yīng)。不良反應(yīng)中眼內(nèi)炎是最值得關(guān)注的問題，其發(fā)生率約為1/3000次注射(0.033%)。眼部炎癥和閉塞性血管炎已被報道與抗VEGF玻璃體腔注射有關(guān)。

       因此，如何獲得更長效的藥物，如何讓患者無需接受頻繁的、甚至后續(xù)避免玻璃體腔注藥采用可再充填的給藥方式，已成為眼科新藥研發(fā)者追求的一個目標。

       慶幸的是，沿著已明確的方向，越來越多的抗VEFG眼科藥物的研發(fā)驚喜開始呈現(xiàn)。

       大亂斗時代來臨

       2023年8月，諾華遞交了布西珠單抗注射液的新藥上市申請并獲得受理。

       Brolucizumab（布西珠單抗）是諾華開發(fā)的一種靶向抑制VEGF的人源化單鏈抗體片段，它的分子量很小，對VEGF-A的所有亞型均有很強的抑制作用；可以通過抑制VEGF信號通路，進而抑制新生血管病變的增長，清除視網(wǎng)膜水腫，并且改善患者的視力。布西珠單抗的優(yōu)勢在于注射頻率為每3個月1次，給藥間隔長于雷珠單抗（每月1次）和阿柏西普（每2個月1次）。

       2019年10月，布西珠單抗在美國獲批上市，用于治療濕性年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）；2022年3月，該產(chǎn)品又獲得歐盟委員會批準用于治療糖尿病性黃斑水腫（DME）。

       布西珠單抗在2022年的銷售額為2.03億美元，2023年上半年銷售額為1.04億美元，但這樣的成績單比羅氏的法瑞西單抗差多了。

       法瑞西單抗是全球第一款眼科雙抗藥物，具有120mg/mL的高濃度制劑，已于全球多個國家獲批上市。在年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和糖尿病性黃斑水腫(DME)的III期臨床試驗中，與每8周注射一次的阿柏西普相比，使用法瑞西單抗治療可以獲得類似甚至更好的視力改善效果，并且更多的患者可以延長治療間隔時間。

       具體而言，在AMD的III期臨床試驗中，有45％的患者法瑞西單抗注射間隔時間可達16周，79％的患者法瑞西單抗注射間隔時間在12周以上；而在DME的III期臨床試驗中，超過50%的患者法瑞西單抗注射間隔時間可達16周，超過70%的患者注射間隔治療時間可達12周以上。

       因此，法瑞西單抗注射時長為每3-4月一次，一年注射3-4次便能達到效果，而雷珠單抗、康柏西普和阿柏西普全年按照標準治療需要注射的次數(shù)分別為12次、8次和6次。

       也由于注射間隔時長的優(yōu)勢，法瑞西單抗成為羅氏最強增長動力。根據(jù)羅氏預測，法瑞西單抗在2023年銷售額將超過20億美元。

       值得關(guān)注的是，本文開頭提到的與法瑞西單抗同為VEGF×ANG2雙抗的Y400，已由康哲藥業(yè)Liecense-in收入囊中，代價首付款500萬美元，最高里程碑付款2.2億美元。

       法瑞西單抗的成功極大地刺激了抗VEFG眼科藥物沿著雙抗，甚至是三抗的方向發(fā)展，并呈現(xiàn)出越來越熱鬧的態(tài)勢。

       根據(jù)藥智數(shù)據(jù)，抗VEGF眼科藥物的研發(fā)賽道市場競爭非常激烈，全球范圍內(nèi)有105個項目在研，中國有24個。

       在國內(nèi)VEGF單抗研發(fā)中，兆科眼科、邁威生物、泰康生物、百奧泰等已處于臨床III期階段。

       兆科眼科的TAB014為中國 第一款處于臨床階段基于貝伐珠單抗用于治療wAMD的抗體。目前正招募TAB014第III期臨床試驗的患者，預期于2024年底前完成患者招募。

       邁威生物的9MW0211是基于兔單克隆抗體及人源化改構(gòu)技術(shù)獲得的重組抗VEGF人源化單抗，目前正處于II/III期臨床研究第二入組階段。

       百奧泰的BAT5906目前正在我國開展2種適應(yīng)癥的臨床研究，其中治療濕性（新生血管性）年齡相關(guān)性黃斑變性（wAMD）正在進行Ⅲ期臨床研究，治療糖尿病性黃斑水腫（DME）適應(yīng)癥正在進行II期臨床研究。

       雙靶點抗VEGF藥物研發(fā)中，榮昌生物的RC28-E、信達生物的IBI302研發(fā)進度靠前。

       榮昌生物的RC28-E是一款始創(chuàng)的VEGF/FGF（成纖維細胞生長因子）雙靶標融合蛋白藥物，由VEGFR1、VEGFR2和FGFR1的胞外結(jié)構(gòu)域與人IgG1融合而成，其中IgG1片段可延長藥物在血清中的半衰期，從而減少給藥頻率。目前RC28-E正在進行III期臨床研究，旨在評估RC28-E治療wAMD患者的有效性和安全性。

       信達生物的IBI302是一款于2012年從圓祥生命科技引進的創(chuàng)新性雙靶向特異性重組全人源融合蛋白。IBI302的N末端可與VEGF家族結(jié)合并阻斷其介導的信號通路，從而抑制血管上皮細胞增殖和血管生成，降低血管通透性和減少滲漏；IBI302的C末端可以特異性結(jié)合C3b和C4b并抑制二者介導的補體激活經(jīng)典途徑和補體激活替代途徑，減少補體介導的炎癥反應(yīng)。通過以上兩種機制，IBI302可以實現(xiàn)治療和控制nAMD的目的。目前已進入III期臨床試驗，旨在評估IBI302對比阿柏西普治療nAMD的有效性和安全性。

       結(jié) 語

       除了創(chuàng)新藥外，一大波生物類似藥已摩拳擦掌。美國FDA已批準Biogen/三星Bioepis聯(lián)合研發(fā)的雷珠單抗生物類似藥SB11上市，國內(nèi)第一個阿柏西普生物類似藥、雷珠單抗生物類似藥的上市申請均由齊魯制藥發(fā)起，后續(xù)包括博安生物、邁威生物等也已發(fā)起沖鋒。隨著攪局者不斷出現(xiàn)，不久的將來，國內(nèi)抗VEFG眼科藥物市場將愈加熱鬧，靜待后續(xù)。