提起肝 臟疾病你想到的是什么？
“乙肝”“丙肝”或者是“酒精肝”？
但非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）才是人體健康最常見而又無聲的“殺手”。
NAFLD是指除飲酒和其他明確的肝損害因素所致，以肝細(xì)胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的慢性肝 臟疾病。其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是NAFLD的第二階段，出現(xiàn)肝細(xì)胞損傷及炎細(xì)胞浸潤，如果進(jìn)展至第三階段將出現(xiàn)肝內(nèi)纖維化甚至肝硬化。
據(jù)弗若斯特沙利文報(bào)告，2020年全球和中國的NASH患者人數(shù)分別高達(dá)3.5億人、3870萬人，預(yù)計(jì)2030年將達(dá)到4.9億人、5550萬人。然而，目前尚無全球認(rèn)可的NASH的新藥獲批上市，是典型的臨床未滿足需求。
好消息是，或許明年這一疾病將迎來第一個(gè)治療藥物！
第一款NASH新藥有望2024年上市
近日，Madrigal Pharmaceuticals宣布，美國FDA已接受其在研藥品resmetirom的上市申請(qǐng)（NDA），用于治療伴有肝纖維化的NASH成人患者，并授予優(yōu)先審評(píng)資格，PDUFA日期為2024年3月14日。
據(jù)Madrigal新聞稿，resmetirom是一種每日一次、口服、甲狀腺激素受體（THR）-β選擇性激動(dòng)劑。在NASH中，肝 臟中的甲狀腺激素β活性受損，導(dǎo)致線粒體功能降低和脂肪酸的β氧化，進(jìn)而導(dǎo)致炎癥和肝纖維化，resmetirom旨在靶向這一基礎(chǔ)病因。
Madrigal針對(duì)resmetirom正在開展多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，包括3期臨床MAESTRO-NASH, MAESTRO-NAFLD-1, MAESTRO-NAFLD-OLE,和MAESTRO-NASH-OUTCOMES。
去年12月，Madrigal宣布MAESTRO-NASH研究達(dá)到了主要終點(diǎn)。與安慰劑相比，每日口服80 mg或100 mg 的Resmetirom，非酒精性脂肪肝活動(dòng)評(píng)分（NAS）降低≥2分，且肝纖維化無惡化；以及肝纖維化至少改善一個(gè)階段，且NAS無惡化。
Resmetirom還達(dá)到了關(guān)鍵次要終點(diǎn)，治療24周時(shí)顯著降低包括低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）。
而且resmetirom在兩種劑量下均表現(xiàn)出良好的安全性和耐受性。
如果明年3月順利獲批，resmetirom將成為第一個(gè)美國FDA批準(zhǔn)上市的NASH藥物，打破該領(lǐng)域無藥可用的窘境。
而且，從現(xiàn)階段全球藥企的研發(fā)進(jìn)度看，未來幾年或?qū)⒂卸嗫頝ASH新藥陸續(xù)獲批上市。
大量NASH新藥數(shù)據(jù)即將公布
除了resmetirom，今年下半年以及明年，NASH領(lǐng)域還有更多新藥臨床數(shù)據(jù)值得期待。
例如勃林格殷格翰的Survodutide、Akero的Efruxifermin、禮來的Mounjaro二期臨床數(shù)據(jù)。
THR-β激動(dòng)劑
Resmetirom的成功，證明了THR-β激動(dòng)劑路線的可行性。
Viking公司的VK2809是另一款備受期待的THR-β激動(dòng)劑。
今年5月，Viking宣布VK2809治療非酒精性脂肪肝炎（NASH）的IIb期Voyage研究達(dá)到主要終點(diǎn)。
結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，VK2809組肝 臟脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達(dá)84.9%。安全性方面，94%的治療相關(guān)不良事件報(bào)告為輕度或中度。
VK2809的成功再次提升了人們對(duì)這一機(jī)制的期待值。
國內(nèi)藥企也有眾多布局了THR-β激動(dòng)劑。歌禮制藥的ASC41、海思科的HSK31679、拓臻生物的TERN-501都已進(jìn)入2期臨床階段，誠益生物的ECC4703處于臨床1期。
GLP-1類似物
腸促胰島素是NASH另一個(gè)重要研究領(lǐng)域，GLP-1藥物已經(jīng)在NASH的臨床試驗(yàn)中顯示出良好的療效。
其中，司美格魯肽進(jìn)展最快，目前在臨床3期。
此外，勃林格殷格翰的survodutide和禮來的Mounjaro備受關(guān)注。
Survodutide（BI 456906）是GCGR/GLP-1R雙重激動(dòng)劑，目前正在開展NASH和肝纖維化（F1/F2/F3期）成人患者中的2期研究，試驗(yàn)預(yù)計(jì)在今年第4季度完成。
Mounjaro是GIP/GLP-1受體雙重激動(dòng)劑，也在開展2期臨床試驗(yàn)，數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)將在明年讀出。
此外，禮來還開發(fā)了GCGR/GIPR/GLP-1R三重激動(dòng)劑Retatrutide。在98例NASH亞群有效性和安全性探索數(shù)據(jù)顯示：所有劑量組的Retatrutide均展現(xiàn)出了強(qiáng)大的肝 臟脂肪減少效果，且NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物也有顯著改善。
另外，國內(nèi)也有眾多藥企在開展GLP-1受體激動(dòng)劑用于NASH的臨床試驗(yàn)，包括石藥集團(tuán)、信達(dá)生物、聯(lián)邦生物、先為達(dá)等。
到目前為止，GLP-1類似物治療NASH的研究結(jié)果好壞參半，3期臨床仍然是一個(gè)大考驗(yàn)。
在糖尿病和肥胖癥的研究中，諾和諾德的司美格魯肽（Semaglutide）在中期試驗(yàn)中成功降低了非酒精性脂肪肝活動(dòng)評(píng)分（NAS），但錯(cuò)過了纖維化的改善。該藥的關(guān)鍵NASH研究可能會(huì)在2024年公布頂線數(shù)據(jù)。
其他機(jī)制
Akero開發(fā)的FGF21類似物Efruxifermin，也在NASH領(lǐng)域展現(xiàn)出了積極的療效。
去年9月，Akero公布了Efruxifermin治療肝硬化前NASH（纖維化F2-F3）IIb期HARMONY研究的成功結(jié)果。數(shù)據(jù)顯示，第24周時(shí)，每周一次皮下注射Efruxifermin 28mg和50mg劑量組均達(dá)到了改善肝 臟纖維化的主要終點(diǎn)，分別有39%和41%的患者實(shí)現(xiàn)了纖維化改善≥1級(jí)且NASH沒有惡化，而安慰劑組為20%。
89Bio的Pegozafermin也是一款FGF21類似物，其治療NASH的IIb期ENLIVEN研究的積極結(jié)果已在今年上半年公布。
此外，阿斯利康、輝瑞、Ionis在尋找其他機(jī)制的NASH治療藥物。
阿斯利康Mitiperstat(AZD4831)是一種可口服的髓過氧化物酶 (MPO) 抑制劑。該藥射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭適應(yīng)癥已進(jìn)入3期臨床，非酒精性脂肪性肝炎伴肝纖維化適應(yīng)癥處于2期臨床階段，中期分析結(jié)果預(yù)計(jì)將在明年初報(bào)告。
輝瑞正在開發(fā)NASH的組合療法ervogastat/clesacostat。Ervogastat是一款二?；视蚈-?；D(zhuǎn)移酶2抑制劑（DGAT2i），clesacostat是一款乙酰輔酶A羧化酶抑制劑（ACCi）?；谳x瑞的非臨床研究和2a期臨床研究的結(jié)果，美國FDA已授予該組合療法快速通道資格。
Ionis公司開發(fā)的ASO療法ION224，旨在減少二?；视王；D(zhuǎn)移酶2（DGAT2）的產(chǎn)生，用于治療NASH患者目前處于臨床試驗(yàn)2期。
小 結(jié)
Intercept Pharmaceuticals的奧貝膽酸曾是全球第一個(gè)進(jìn)入3期臨床研究的NASH藥物。然而，2023年6月，F(xiàn)DA拒絕了奧貝膽酸用于NASH引起的肝硬化前期伴有肝纖維化患者的NDA。
展望未來，2024年或?qū)⒊蔀橹匾獣r(shí)間節(jié)點(diǎn)。
如果Resmetirom能順利通過FDA審批，有望成為第一個(gè)治療NASH的藥物。此外，還有多種機(jī)制的NASH在研藥物即將公布關(guān)鍵臨床數(shù)據(jù)，這一臨床空白或?qū)⒑芸毂惶钛a(bǔ)。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2024 上海博華國際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
