眾望所歸，mRNA疫苗開(kāi)發(fā)者摘得2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)！

       10月2日，諾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布將2023年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)宣布授予德國(guó)生物技術(shù)公司BioNTech的Katalin Karikó博士和美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)教授Drew Weissman，以表彰他們?cè)诤塑諌A基修飾方面的發(fā)現(xiàn)。這些發(fā)現(xiàn)使得高效率的新冠mRNA疫苗得以被快速研發(fā)，為無(wú)數(shù)人帶來(lái)了保護(hù)，也改變了全球?qū)剐鹿谝咔榈母窬帧?/p>

       此前，該技術(shù)已獲得過(guò)多項(xiàng)大獎(jiǎng)，包括2022年美國(guó)科學(xué)突破獎(jiǎng)（Breakthrough Prize）、2021年拉斯克基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究獎(jiǎng)（The Lasker Awards）、2023年蓋爾德納獎(jiǎng)等。今年摘得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，可謂是眾望所歸！

       雖然新冠病毒感染疫情已邁向新階段，但mRNA 藥物應(yīng)用的大門(mén)已開(kāi)啟，mRNA技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展仍在繼續(xù)。

       揭開(kāi)mRNA疫苗的神秘面紗

       信使核糖核酸（messenger RNA，mRNA）療法是基于體外轉(zhuǎn)錄（in vitro transcription，IVT）mRNA的一種新型有效的治療手段。

       新型病毒感染（COVID-19）疫情的突然爆發(fā)，極大地推動(dòng)了mRNA技術(shù)在嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）疫苗研發(fā)領(lǐng)域的應(yīng)用。與此同時(shí)，mRNA腫瘤疫苗也成為備受矚目的研究熱點(diǎn)領(lǐng)域。

       通過(guò)優(yōu)化和改進(jìn)mRNA制備策略、mRNA疫苗遞送系統(tǒng)、抗腫瘤免疫應(yīng)答策略等，使mRNA腫瘤疫苗研發(fā)的關(guān)鍵技術(shù)取得了飛躍發(fā)展。

       近年來(lái)，盡管腫瘤治療取得了顯著進(jìn)展，但惡性腫瘤仍然是世界第二大致死原因。臨床上常規(guī)的腫瘤治療手段包括手術(shù)、放療、化療、靶向治療、免疫治療和綜合治療等。

       腫瘤免疫治療的目的是激活宿主的抗腫瘤免疫，改變抑制腫瘤的微環(huán)境，最終達(dá)到縮小腫瘤，提高患者總體生存率的目的。其中腫瘤疫苗是一種有潛力的抗腫瘤免疫治療手段。

       針對(duì)腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）或腫瘤特異性抗原（tumor-specific antigens，TSA）的疫苗可以特異性地攻擊和摧毀高表達(dá)腫瘤抗原的惡性腫瘤細(xì)胞，并通過(guò)免疫記憶而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤的持續(xù)殺傷作用。

       因此，與其他免疫療法相比，腫瘤疫苗提供了特異、安全和可耐受的治療方法。

       盡管研究者在開(kāi)發(fā)腫瘤疫苗方面做出了相當(dāng)大的努力，但由于腫瘤抗原的高度多樣性和相對(duì)較低的免疫反應(yīng)，幾十年來(lái)將腫瘤疫苗轉(zhuǎn)化為有效的臨床治療方法仍然具有挑戰(zhàn)性。

       迄今為止，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了三種治療性癌癥疫苗，分別為卡介苗(TheraCys?)，一種牛分枝桿菌減毒活株，用于治療非肌肉浸潤(rùn)性膀胱癌；Sipuleucel-T (Provenge?)，一種用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗性前列腺癌的DC疫苗；以及用于治療晚期黑色素瘤的溶瘤性皰疹病毒疫苗(talimogene laherparepvec, T-VEC) (Imlygic?)和兩種預(yù)防性癌癥疫苗(HPV疫苗和乙型肝炎病毒疫苗)。

       mRNA疫苗作為腫瘤疫苗的重要類(lèi)型，能夠編碼TAA、TSA及其相關(guān)的細(xì)胞因子，同時(shí)激發(fā)體液和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，增加克服疫苗耐藥性的可能性，從而達(dá)到加強(qiáng)患者抗腫瘤免疫的效果，成為一種具有良好前景的治療方式。

       mRNA疫苗具有多種優(yōu)勢(shì)，如能夠產(chǎn)生強(qiáng)有力的保護(hù)性免疫反應(yīng)，mRNA的生產(chǎn)速度更快、更靈活、成本更低，可以用于精準(zhǔn)和個(gè)性化的治療。體外轉(zhuǎn)錄后再加帽加尾是mRNA腫瘤疫苗公認(rèn)的生產(chǎn)方法，它類(lèi)似于真核細(xì)胞胞漿中自然加工和成熟的mRNA。當(dāng)接種疫苗部位的細(xì)胞吸收后，mRNA被運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞質(zhì)。接著，通過(guò)核糖體合成mRNA編碼的蛋白質(zhì)，然后進(jìn)行翻譯后修飾，產(chǎn)生正確折疊的功能蛋白質(zhì)。mRNA疫苗可以使其編碼的蛋白質(zhì)或肽瞬時(shí)表達(dá)，持續(xù)幾天或幾周，使得mRNA更容易控制。

       海外藥企拔得頭籌，國(guó)內(nèi)藥企奮起直追

       目前全球已有多款mRNA腫瘤疫苗進(jìn)入臨床研究階段。

       企業(yè)上看，國(guó)內(nèi)外藥企均在積極布局。除了mRNA三大巨頭BioNTech、Moderna、CureVac等國(guó)外藥企，我國(guó)藥企，如啟辰生生物、萊美藥業(yè)等也在積極布局mRNA腫瘤疫苗領(lǐng)域。

       mRNA-4157/V940

       今年2月，Moderna和默沙東合作開(kāi)發(fā)mRNA癌癥疫苗mRNA-4157/V940聯(lián)合帕博利珠單抗組合療法獲美國(guó)FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于高危黑色素瘤患者接受完全切除術(shù)后的輔助治療。

       mRNA-4157/V940是一種基于mRNA的新型研究性個(gè)性化癌癥疫苗，所包含的編碼由多達(dá)34種新抗原的單一合成mRNA分子組成。該疫苗是根據(jù)每位患者腫瘤獨(dú)特的DNA序列突變特征設(shè)計(jì)制成，當(dāng)疫苗被注入患者體內(nèi)后，會(huì)促使患者體內(nèi)產(chǎn)生特定的T細(xì)胞抗腫瘤反應(yīng)。mRNA-4157/V940聯(lián)合Keytruda治療III/IV期黑色素瘤的2b期臨床試驗(yàn)KEYNOTE-942/mRNA-4157-P201結(jié)果顯示：與Keytruda單藥治療相比，mRNA-4157/V940聯(lián)合Keytruda治療組使患者的復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低44%，符合試驗(yàn)的無(wú)復(fù)發(fā)生存期（RFS）的主要終點(diǎn)。

       BNT111/BNT113/BNT122

       BioNTech擁有超過(guò)30個(gè)產(chǎn)品管線，腫瘤相關(guān)的約15個(gè)，其正在開(kāi)發(fā)針對(duì)直腸癌、黑色素瘤和其他癌癥類(lèi)型的治療方法。

       BNT111是基于BioNTech完全擁有的FixVac平臺(tái)的開(kāi)發(fā)的腫瘤疫苗，該平臺(tái)利用mRNA編碼的腫瘤相關(guān)抗原的固定組合，旨在觸發(fā)針對(duì)癌癥的強(qiáng)大而精確的免疫反應(yīng)。已發(fā)表的BNT111治療晚期黑色素瘤的I期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：BNT111可誘導(dǎo)新穎的抗原特異性抗腫瘤免疫應(yīng)答，并增強(qiáng)針對(duì)所編碼的黑色素瘤相關(guān)抗原（NY-ESO-1、MAGE-A3、酪氨酸酶、TPTE）預(yù)先存在的免疫應(yīng)答，這4種抗原在90%以上的皮膚黑色素瘤中表達(dá)，顯示出了良好的安全性和初步抗腫瘤效果。2021年11月，BNT111被FDA授予快速通道資格。目前，BNT111已進(jìn)入II期臨床，聯(lián)合Libtayo（cemiplimab）治療抗PD-1療法難治性/復(fù)發(fā)性不可切除III期或IV期黑色素瘤。

       BNT-113是一款使用脂質(zhì)體包裹的mRNA疫苗，編碼HPV-16衍生的E6和E7修飾序列，針對(duì)HPV16+癌癥。已公布的BNT113聯(lián)合Keytruda一線治療不可切除復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性頭頸部鱗狀細(xì)胞癌的初步安全數(shù)據(jù)顯示：截至2022年7月5日，在接受治療的15例患者中，12例已完成安全磨合。安全磨合中的所有患者均有≥1次AE，最常見(jiàn)的是發(fā)熱（8例）和寒戰(zhàn)（6例）。

       BNT122是利用BioNTech的iNeST技術(shù)平臺(tái)研發(fā)的個(gè)體化新抗原mRNA疫苗，利用該平臺(tái)設(shè)計(jì)的疫苗含有未經(jīng)修飾的、優(yōu)化后的mRNA，能夠編碼多達(dá)20種不同的特異性新抗原。2022 ASCO大會(huì)上公布的I期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示：BNT122聯(lián)合PD-L1抑制劑atezolizumab和化療在接受手術(shù)切除的胰 腺癌患者中展現(xiàn)出良好的有效性和安全性。

       靶向Survivin DC細(xì)胞注射液

       2023年1月，由啟辰生生物研發(fā)的治療腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的mRNA-DC疫苗—靶向Survivin DC細(xì)胞注射液獲準(zhǔn)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)的mRNA-DC腫瘤疫苗，也是全球第一個(gè)獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)的靶向Survivin的mRNA-DC腫瘤治療性疫苗產(chǎn)品。

       靶向Survivin DC細(xì)胞注射液是將抗原mRNA負(fù)載的樹(shù)突狀細(xì)胞（DC），分別通過(guò)皮內(nèi)注射和靜脈回輸?shù)姆绞浇o予患者，誘導(dǎo)抗原特異的CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞，為原發(fā)性腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤患者術(shù)后清除腫瘤殘余細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)生存期，實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期抗腫瘤效果提供全新的治療手段。前期非臨床研究和研究者發(fā)起的探索性臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)已經(jīng)表明，該mRNA-DC疫苗可誘導(dǎo)出抗Survivin特異性腫瘤免疫反應(yīng)，安全性良好，有效性顯著，試驗(yàn)患者的總生存期顯著延長(zhǎng)。

       CUD002

       2023年9月，萊美藥業(yè)子公司四川康德賽的“CUD002注射液”臨床試驗(yàn)申請(qǐng)獲得臨床試驗(yàn)?zāi)驹S可，擬開(kāi)展治療難治性/耐藥復(fù)發(fā)性卵巢癌的臨床試驗(yàn)。CUD002是中國(guó) 第一款基于腫瘤新生抗原的mRNA編輯DC腫瘤治療性疫苗，根據(jù)患者獨(dú)特的突變信息定制設(shè)計(jì)并制造，能激發(fā)患者自身免疫系統(tǒng)識(shí)別卵巢癌抗原，產(chǎn)生抗腫瘤免疫反應(yīng)并殺傷腫瘤細(xì)胞。

       mRNA癌癥疫苗的挑戰(zhàn)和趨勢(shì)

       遺傳不穩(wěn)定性會(huì)助力癌癥的發(fā)展，并形成其異質(zhì)性，導(dǎo)致腫瘤患者對(duì)治療的不同敏感性。

       隨著對(duì)單個(gè)突變抗原認(rèn)識(shí)的加深，測(cè)序技術(shù)的突破，以及大數(shù)據(jù)和機(jī)器學(xué)習(xí)的興起，以經(jīng)濟(jì)和廉價(jià)的方式快速、準(zhǔn)確地鑒定患者特定的突變已經(jīng)實(shí)現(xiàn)。同時(shí)，通過(guò)優(yōu)化mRNA序列和改善制備條件等策略的應(yīng)用，突破了以往mRNAs不穩(wěn)定和免疫刺激活性強(qiáng)的瓶頸，這些技術(shù)進(jìn)步為以個(gè)性化mRNA疫苗為代表的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的廣泛實(shí)施奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

       然而，機(jī)遇總是伴隨著挑戰(zhàn)。

       一方面，對(duì)新表位免疫原性的研究很有限，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)免疫原性新表位的一般規(guī)律。另一方面，在疫苗制備時(shí)，體外負(fù)載DC遞送系統(tǒng)在早期腫瘤疫苗遞送中起著重要作用，但目前還缺乏直接比較哪種遞送工具在安全性和運(yùn)輸效率方面更具優(yōu)勢(shì)的研究。

       目前，mRNA腫瘤疫苗的臨床試驗(yàn)正在積極開(kāi)展，總體處于研發(fā)的早期階段。有報(bào)道結(jié)果的臨床試驗(yàn)，特別是個(gè)性化的mRNA腫瘤疫苗試驗(yàn)仍然很少，而且治療效果在不同的患者中表現(xiàn)出較大的差異。因此，需要更多更深入的研究，繼續(xù)探索最合適的治療人群、臨床環(huán)境、給藥途徑、給藥劑量和途徑，以及聯(lián)合治療，才能實(shí)現(xiàn)腫瘤免疫治療的又一次突破，造福于廣大腫瘤患者。