尿路上皮癌是全球發(fā)病率排名第十三的常見癌癥，高發(fā)年齡為50-70歲，男性尿路上皮癌的發(fā)病率為女性的3-4倍。隨著ADC、「靶向+免疫」聯(lián)合療法等創(chuàng)新療法取得一定成果，尿路上皮癌靶向治療時代儼然開啟。
臨床需求龐大，一線化療mOS僅14個月
根據(jù)弗若斯特沙利文數(shù)據(jù)，2020年全球尿路上皮癌病例51.6萬人，預(yù)計到2025年將達到58.6萬人，到2030年預(yù)計達到66.3萬人。在中國，尿路上皮癌2020年新發(fā)病例約7.7萬人，預(yù)計到2025年將達到9.1萬人，到2030年將達到10.6萬人。
龐大的患者人群往往蘊含著巨大的市場機會。然而，尿路上皮癌目前的標準治療方案是以吉西他濱聯(lián)合順鉑為代表的化療方案，中位總生存期僅14個月。而對于由于腎功能不全、表現(xiàn)不佳或其他重大合并癥而無法接受順鉑治療的患者，卡鉑的中位總生存期僅9個月。因此，倘若免疫療法在中位總生存期上能突破20個月，無疑將改寫尿路上皮癌的治療方案。
而Nectin-4便是這一適應(yīng)癥的破局者！
Nectin-4靶點：破局的關(guān)鍵
Nectin-4（Nectin cell adhersion molecule 4）是一種Ⅰ型膜蛋白，分子量為66kDa，在正常的胚胎和胎兒組織中含量很高，成年后下降，在健康組織中的分布有限。但Nectin-4可通過激活P13K/Akt通路促進腫瘤的增殖和遷移，與尿路上皮癌、乳腺癌、胰 腺 癌、三陰乳腺癌等的發(fā)生和發(fā)展息息相關(guān)，有研究表明，60%膀胱癌樣本中可見中高水平Nectin-4蛋白表達。腫瘤組織和正常組織中表達水平的差異，使得Nectin-4成為ADC藥物研發(fā)領(lǐng)域一個備受關(guān)注的靶點。
目前，全球僅一款Nectin-4 ADC獲批上市，為Seattle Genetics/安斯泰來的Padcev，于2019年獲FDA批準上市，并于2023年3月向CDE遞交了上市申請。Nature預(yù)測Padcev的全球銷售額有望在2026年達到35億美元。除了MIBC外，Padcev正在開發(fā)NMIBC適應(yīng)癥，一旦能成功破局，空間更是有望打開天花板！
Nectin-4 ADC在研格局
國內(nèi)處于臨床階段的Nect
in-4 ADC共5款，百奧泰、石藥集團、邁威生物、科倫博泰的Nectin-4 ADC處于Ⅰ期臨床。從臨床的角度，Padcev先發(fā)優(yōu)勢明顯，領(lǐng)先其他Nectin-4 ADC數(shù)個身位，但是Padcev存在皮膚毒 性的黑框警告，因此，誰能在安全性上更勝一籌，未來市場有望斬獲更佳的市場份額。
（1）Padcev（EV，Enfortumab Vedotin）是全球第一款及唯一一款獲批上市的Nectin-4 ADC藥物，2019年獲FDA批準先前接受過含鉑化療和一種PD-(L)1抑制劑的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌適應(yīng)癥，于2023年4月獲FDA批準聯(lián)合K藥一線治療mUC適應(yīng)癥。2023年上半年，Padcev銷售額達2.8億美元。
一線mUC適應(yīng)癥的獲批大幅提升了Padcev的銷售峰值預(yù)期。2023年4月，F(xiàn)DA批準Padcev聯(lián)合K藥一線治療mUC適應(yīng)癥，Ⅲ期試驗顯示， EV聯(lián)合帕博利珠單抗組和EV單藥組的ORR為64.5% vs 45.2%，CR為10.5% vs 4.1%，mOS為22.3m vs 21.7m。這一適應(yīng)癥的獲批驗證了PD-1聯(lián)合ADC的潛力，22.3個月的總生存期遠優(yōu)于化療14個月的總生存期。此外，Padcev單藥的數(shù)據(jù)亦展現(xiàn)出良好的治療前景，單藥21.7個月的總生存期療效十分卓越。
但Padcev存在嚴重和致命的皮膚不良反應(yīng)，包括史蒂文斯-約翰遜綜合征(SJS)和中毒 性表皮壞死松解(TEN)。一旦發(fā)現(xiàn)SJS和TEN，須立即停止Padcev的使用并尋求特別的醫(yī)護治療。鑒于黑框警告是醫(yī)生最為擔心的副作用，這為后來者提供了彎道超車的思路。
（2）禮來瞄準了Padcev存在皮膚黑框警告的軟肋，押注下一代Nectin-4 ADC藥物。Emergence Therapeutics是一家專注于ADC藥物開發(fā)的公司，其核心管線是一款Nectin-4 ADC藥物（ETx-22）。2023年8月，禮來宣布已完成對Emergence Therapeutics的收購，根據(jù)Endpoints和多位分析師計算，禮來須支付約4.7億美元，其中首付款1.35億美元。
ETx-22是下一代Nectin-4 ADC，目前處于臨床前階段。通過優(yōu)化，ETx-22具有更高的療效和更低的毒 性，尤其是皮膚毒 性，而目前已獲批上市的同靶點ADC藥物Padcev帶有嚴重皮膚毒 性的黑框警告。
臨床前研究顯示，ETx-22能與腫瘤細胞表達的Nectin-4選擇性、高親和力地穩(wěn)定結(jié)合，并具有腫瘤特異性解偶聯(lián)，避免了傷害正常細胞，從而降低毒 性，有望提供更高劑量并增加治療的療效。
期待看到ETx-22的臨床數(shù)據(jù)，包括其療效和安全性的潛力。
（3）9MW2821是全球第二個進入臨床開發(fā)階段的 Nectin-4 ADC 新藥，由邁威生物研發(fā)，用于治療實體瘤。目前正處于Ⅱ期臨床多個隊列擴展入組階段，評價在尿路上皮癌、宮頸癌、前列腺癌、三陰性乳腺癌、非小細胞肺癌等實體瘤的抗腫瘤療效。
2023年4月，邁威生物公布9MW2821于二線及以上實體瘤患者中的臨床研究進展。初步數(shù)據(jù)顯示，在Ⅱ期試驗推薦劑量（RP2D）下，12例尿路上皮癌腫評受試者中，客觀緩解率（ORR）達50%，疾病控制率（DCR）達100%；6例宮頸癌腫評受試者中，ORR達50%，DCR達100%。且在RP2D下同樣體現(xiàn)了良好的安全性。
從RP2D的數(shù)據(jù)來看，9MW2821憑借50%的ORR具有超越Padcev成為BIC的潛力，作為國內(nèi)臨床進展最快的國產(chǎn)Nectin-4 ADC藥物，9MW2821市場值得期待。
（4）BT8009是Bicycle Therapeutics 旗下一款Nectin-4 ADC藥物，目前處于臨床Ⅰ期。在Ⅰ/Ⅱ期研究中，共納入21名末線UC患者，截至2023年3月31日，BT8009的ORR達43%，其中一名患者完全緩解。在5 mg/m2 QW RP2D的劑量，ORR達57%，CR達14%。在RP2D的劑量，未出現(xiàn)3級及以上的皮膚毒 性、眼毒 性及神經(jīng)毒 性，展現(xiàn)出良好的安全性優(yōu)勢。
（5）SYS6002是石藥集團旗下一款Nectin-4 ADC，采用酶催化定點抗體偶聯(lián)技術(shù)，能將有效的有絲分裂及制劑MMAE針對性地導(dǎo)向Nectin-4表達的癌細胞，而其連接子的穩(wěn)定性有助于將高濃度的MMAE送達腫瘤中，并同時通過減少不良的全身暴露量而將副作用減低。
SY6002于2022年10月獲CDE批準臨床。2023年2月，SY6002成功出海，公司與Corbus Pharmaceuticals就SY6002在美國、歐盟國家、英國、加拿大、澳大利亞、冰島、列支敦士登、挪威及瑞士的開發(fā)及商業(yè)化訂立獨家授權(quán)協(xié)議。根據(jù)協(xié)議條款，石藥巨石生物將收取750萬美元的首付款，并有權(quán)收取最多1.30億美元的潛在開發(fā)及監(jiān)管里程碑付款以及最多5.55億美元的潛在銷售里程碑付款。
小 結(jié)
Nectin-4靶點已獲驗證。Padcev銷售額逐步攀升，一線UC適應(yīng)癥的落地更是進一步拔高了藥品的銷售峰值。但Padcev存在嚴重的皮膚毒 性，F(xiàn)DA強調(diào)Padcev可引起嚴重和致命的皮膚不良反應(yīng)，包括SJS）中毒 性表皮壞死松解癥（TEN）。因此，企業(yè)正加速研發(fā)安全性更佳、療效更好的Nectin-4 ADC藥物。
放眼國內(nèi)，邁威生物、百奧泰、石藥集團、恒瑞醫(yī)藥等正在加速研發(fā)Nectin-4 ADC，其中邁威生物的9MW2821展現(xiàn)出卓越的療效優(yōu)勢，ORR達50%，較Padcev療效更加明顯。禮來亦高度看好這一賽道，通過收購Emergence Therapeutics押注下一代Nectin-4 ADC藥物，未來誰能脫穎而出，讓我們拭目以待。
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