ESMO最閃亮的藥物：EGFR/cMET雙抗曙光已到？

       作為第四款上市的雙抗產(chǎn)品，Rybrevant（Amivantamab）市場表現(xiàn)始終不溫不火，究其原因，在于二線EGFR外顯子20插入突變非小細(xì)胞肺癌患者人數(shù)較少，且市場有莫博替尼的沖擊。但隨著一線非小細(xì)胞肺癌適應(yīng)癥及奧希替尼耐藥后線適應(yīng)癥的成功，Rybrevant有望迎來銷售的快速放量。

       在2023年ESMO上，Rybrevant憑借三項亮眼數(shù)據(jù)，在1L 19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變NSCLC、1L 外顯子20 NSCLC和EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC市場脫穎而出。

       （1） 在1L 19號外顯子缺失突變和21號外顯子L858R點突變NSCLC適應(yīng)癥上，與奧希替尼相比，Rybrevant聯(lián)合拉澤替尼mPFS達(dá)23.7個月，顯著優(yōu)于奧希替尼的16.6個月，HR為0.7。

       （2） 在1L 外顯子20突變的NSCLC適應(yīng)癥上，與化療相比，Rybrevant聯(lián)合卡鉑和培美曲塞的mPFS達(dá)11.4個月，顯著優(yōu)于化療的6.7m（HR=0.4）。

       （3） 在EGFR-TKI經(jīng)治NSCLC適應(yīng)癥上，Rybrevant聯(lián)合拉澤替尼、卡鉑和培美曲塞的mPFS達(dá)8.3m，顯著優(yōu)于化療的4.2個月（HR=0.44）。

       拳打奧希替尼，腳踢化療，三項適應(yīng)癥的優(yōu)異數(shù)據(jù)標(biāo)志著EGFR/cMET雙抗的勝利，當(dāng)之無愧ESMO最閃亮的藥物。

       EGFR/c-MET雙抗：

       一款上市，一款二期，四款處于一期臨床

       EGFR/c-MET雙抗劍指1L NSCLC和EGFR TKI耐藥后NSCLC市場。傳統(tǒng)EGFR-TKI已發(fā)展至第三代，患者用藥后產(chǎn)生了較為復(fù)雜的耐藥性。在一代/二代TKI抑制劑的耐藥機制中，由于MET基因擴增導(dǎo)致的耐藥占據(jù)5%，僅次于EGFR T790M突變及HER2基因擴增；在三代TKI抑制劑的耐藥機制中，由于MET基因擴增導(dǎo)致的耐藥的患者比例更高達(dá)15%—19%，所以靶向EGFR和c-MET的雙抗藥物可用于治療EGFR-TKI無效或耐藥患者。此外，MET基因擴增是NSCLC原發(fā)的驅(qū)動突變，在未接受過TKI靶向治療的非小細(xì)胞肺癌患者中MET基因擴增的比例約2%—4%。因此，MET基因擴增是肺癌治療的重要靶點。

       目前多個藥廠布局EGFR/c-MET雙靶點藥物開發(fā)，包括1款上市產(chǎn)品，為強生的Rybrevant；一款產(chǎn)品處于臨床Ⅱ期，為Chong Kun Dang Pharmaceutical的CKD-702；四款產(chǎn)品處于臨床Ⅰ期，包括岸邁生物的EMB-01、貝達(dá)藥業(yè)的MCLA-129、豪森藥業(yè)的HS-20117和禮來的LY3164530。部分企業(yè)布局了三特異性抗體，包括嘉和生物的GB263T和拓創(chuàng)生物的TAVO412。

       Rybrevant：

       一線治療NSCLC及奧希替尼耐藥后

       NSCLC均獲得積極頂線數(shù)據(jù)

       Rybrevant（（Amivantamab，埃萬妥單抗））是強生旗下一款全人源的IgG1雙抗，F(xiàn)AB端分別靶向EGFR和cMet。Rybrevant具有三大作用機制：

       第一，Rybrevant與腫瘤細(xì)胞表面的EGFR和c-Met受體結(jié)合，抑制EGFR和c-Met信號通路；

       第二，Rybrevant可以降解EGFR和c-Met受體，直接從源頭上阻斷信號通路；

       第三，F(xiàn)c端介導(dǎo)的ADCC作用，招募免疫細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞。

       2021年5月21日，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)了Rybrevant上市，用于治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR外顯子20插入突變的轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。Rybrevant加速批準(zhǔn)是基于Ⅱ期CHRYSALIS（NCT02609776）研究的結(jié)果，對81例接受含鉑化療期間或之后病情進(jìn)展、攜帶EGFR外顯子20插入突變的NSCLC成人患者評估了Rybrevant的療效。疾病進(jìn)展后均接受Amivantamab治療。體重<80kg的患者接受1050 mg劑量，體重≥80 kg患者的劑量為1400 mg。

       結(jié)果顯示，Amivantamab治療顯示出持久的緩解：總緩解率（ORR）為40%，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為11.1個月。在病情緩解的患者中，有63%緩解持續(xù)時間≥6個月。

       Rybrevant一線治療NSCLC及奧希替尼耐藥后NSCLC均獲得積極頂線數(shù)據(jù)。2023年9月28日，強生宣布，Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR抑制劑Lazertinib頭對頭奧希替尼治療EGFR突變局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA研究獲得積極頂線數(shù)據(jù)。除了一線治療NSCLC外，Rybrevant聯(lián)合第三代EGFR抑制劑lazertinib及化療治療奧希替尼耐藥后的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的III期MARIPOSA-2研究于2023年9月獲得積極頂線數(shù)據(jù)。

       EGFR/cMET雙抗：

       潛力巨大，群雄割據(jù)

       （1）CKD-702是Chong Kun Dang Pharmaceutical旗下一款EGFR/c-MET雙抗，目前處于臨床Ⅱ期。在2022年ESMO上，Chong Kun Dang Pharmaceutical披露了CKD-702的Ⅰ期數(shù)據(jù)，24名受試者中觀察到5例PR，其中六名MET14跳躍突變患者中觀察到三例PR（均為一線治療的受試者）。安全性方面，未觀察到DLT，41.6%的患者出現(xiàn)3級及以上AE。

       （2）MCLA-129是貝達(dá)藥業(yè)與Merus共同開發(fā)的針對EGFR和c-Met雙靶點的雙特異性抗體。MCLA-129能夠同時阻斷EGFR和c-Met的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤的生長和存活，并且通過增強抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)細(xì)胞毒 性 作用和吞噬作用（ADCC和ADCP），進(jìn)一步提高對癌細(xì)胞的殺傷潛能。MCLA-129擬用于EGFR或MET異常的晚期實體瘤患者的治療。

       2019年1月，貝達(dá)藥業(yè)與 Merus N.V.（NDAQ: MRUS）宣布達(dá)成戰(zhàn)略合作，公司取得在中國開發(fā)和商業(yè)化 MCLA-129 的獨占實施許可并負(fù)責(zé) CMC 相關(guān)工作，Merus 公司保留中國以外的所有全球權(quán)益。

       在2023 AACR上，貝達(dá)藥業(yè)披露了MCLA-129的Ⅰ/Ⅱ期試驗結(jié)果，確定了MCLA-129 RP2D為1500mg IV Q2D，在此濃度下對c-MET和EGFR靶點的抑制率可達(dá)到95%以上。在18名可評估療效的患者中，有2名患者為確認(rèn)的PR，另有4名患者病灶縮小20% 以上。

       （3）EMB-01是基于岸邁生物專有的FIT Ig?平臺開發(fā)的新型雙特異性抗體，可同時靶向腫瘤細(xì)胞表面EGFR和cMET，正在美國和中國同時進(jìn)行針對非小細(xì)胞肺癌和多個胃腸道腫瘤的I/II期臨床試驗。除了單藥外，岸邁生物正探索EMB-01聯(lián)合奧希替尼治療NSCLC。2022年6月，EMB-01聯(lián)合奧希替尼針對非小細(xì)胞肺癌的Ib/II期聯(lián)合用藥的新藥臨床申請（IND）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)。

       （4）HS-20117（PM1080）是一款EGFR/cMet雙特異性抗體藥物，具有能夠同時阻斷EGFR和c-Met 的信號傳導(dǎo)，抑制腫瘤生長和存活等作用的治療潛力。2022年11月，瀚森制藥與普米斯達(dá)成協(xié)議，翰森制藥獲得HS-20117在大中華區(qū)的開發(fā)和商業(yè)化獨家權(quán)利，并向普米斯支付5000萬元人民幣的首付款及高達(dá)14.18億元人民幣的開發(fā)、注冊及基于銷售的商業(yè)化里程碑潛在付款，以及基于凈銷售額的分級特許權(quán)使用費。翰森制藥引進(jìn)該產(chǎn)品，旨在進(jìn)一步開發(fā)其單藥或與公司研發(fā)的三代EGFR-TKI阿美替尼聯(lián)用的臨床價值。

       EGFR/cMET三抗：

       曙光已現(xiàn)

       GB263T是嘉和生物旗下一款EGFR/cMET/cMET三特異性抗體，靶向EGFR和兩個不同cMET表位，目前處于臨床Ⅰ期。臨床前研究表明，GB263T有效地阻斷了EGFR和c-MET的配體誘導(dǎo)磷酸化，并顯示出對EGFR和cMET信號通路更佳的雙重抑制。

       2022年5月，嘉和生物宣布GB263在澳洲實現(xiàn)首例患者給藥。2022年10月，嘉和生物宣布GB263的I/II期臨床試驗已完成中國首例患者給藥，用于晚期非小細(xì)胞肺癌和其他實體瘤患者的治療。

       TAVO412是拓創(chuàng)生物旗下一款可靶向EGFR、cMET和VEGF的多特異性抗體，目前處于臨床Ⅰ期。TAVO412可以在協(xié)同關(guān)閉EGFR和cMET信號通路的同時，阻斷腫瘤內(nèi)的血管生成。2023年6月10日，TAVO412注射液的臨床試驗獲國家藥監(jiān)局受理。

       小 結(jié)

       MET擴增是三代EGFR TKI重要的耐藥機制，因MET基因擴增導(dǎo)致的耐藥患者比例高達(dá)15%-19%，因此靶向EGFR和c-MET的雙抗藥物在EGFR-TKI經(jīng)治的NSCLC患者中有望發(fā)揮重要作用。目前，全球僅一款EGFR/cMET藥物獲批上市，為強生的Rybrevant，隨著一線治療NSCLC及奧希替尼耐藥后NSCLC兩項適應(yīng)癥均取得積極頂線數(shù)據(jù)，未來空間可期。國內(nèi)貝達(dá)藥業(yè)、岸邁生物和瀚森制藥的EGFR/cMET雙抗均處于臨床Ⅰ期，嘉和生物和拓創(chuàng)生物的三抗藥物也蓄勢待發(fā)，有望為晚期NSCLC患者提供更佳的治療選擇。