數(shù)據(jù)媲美DS-8201！科倫博泰Trop2 ADC亮相ESMO

       在2023ESMO上，科倫博泰披露了SKB264（Trop2 ADC）三線治療HR+/HER2-乳腺癌的Ⅰ/Ⅱ期研究結(jié)果，在38名可評(píng)估的受試者中，ORR達(dá)36.8%，mPFS達(dá)11.1m，6個(gè)月PFS率達(dá)61.2%。

       回想DS-8201在DESTINY-Breast04研究中，針對(duì)二線HR+/HER2-乳腺癌的亞組，mPFS為10.1m，SKB264數(shù)據(jù)可謂更勝一籌。Trop2 ADC近年來(lái)表現(xiàn)亮眼，在乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、尿路上皮癌等適應(yīng)癥上均展現(xiàn)出卓越的治療潛力。

       Trop2：多種實(shí)體瘤高表達(dá)

       乳腺癌、尿路上皮癌等潛力靶點(diǎn)

       人滋養(yǎng)細(xì)胞表面糖蛋白抗原2（Trop2）屬于TACSTD家族，由TACSTD2基因編碼表達(dá)的細(xì)胞表面糖蛋白。Trop2蛋白初級(jí)結(jié)構(gòu)是由323個(gè)氨基酸組成的36kD的多肽，是一種單次跨膜的表面糖蛋白，Trop2由疏水性前導(dǎo)肽、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域和一個(gè)胞質(zhì)尾部組成。

       TROP2蛋白過(guò)度表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展息息有關(guān)，包括乳腺癌（BC尤其是TNBC）、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）、胃癌（GC）、卵巢癌（OC）、結(jié)直腸癌（CRC）、尿路上皮癌（UC）、胰 腺癌（PC）、子宮頸癌（CC）、去勢(shì)抗性前列腺癌（CRPC）、頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌（HNSCC）和子宮內(nèi)膜癌（EC），因此創(chuàng)新型TROP2 ADC具備廣譜腫瘤治療的潛力。鑒于TROP2在多種高發(fā)或難治癌癥中過(guò)度表達(dá)，單藥及聯(lián)合其他治療方式（如化療、靶向治療和免疫治療）治療難治性腫瘤成為其重要的發(fā)展方向。

       Trop2 ADC：研發(fā)火熱，交易備受青睞

       目前全球僅有一款Trop2 ADC獲批上市，為吉利德的戈沙妥珠單抗，多個(gè)產(chǎn)品陸續(xù)推進(jìn)，科倫博泰和第一三共/阿斯利康的Trop2 ADC處于Ⅲ期臨床，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921處于Ⅱ期臨床。

       圍繞Trop2 ADC的國(guó)際交易如火如荼。2022年5月，科倫藥業(yè)將SKB264授權(quán)默沙東，首付款達(dá)4700萬(wàn)美元，潛在里程碑金額達(dá)13.6億美元。2022年8月，云頂新耀與吉利德的全資子公司 Immunomedics, Inc. 達(dá)成協(xié)議，將大中華區(qū)、韓國(guó)、新加坡、印度尼西亞、菲律賓、越南、泰國(guó)、馬來(lái)西亞和蒙古國(guó)開(kāi)發(fā)和商業(yè)化Trodelvy的獨(dú)家權(quán)利轉(zhuǎn)讓給Immunomedics，首付款達(dá)2.8億美元，潛在里程碑達(dá)1.75億美元。

       Trop2 ADC：Trodelvy先發(fā)上市，SKB264數(shù)據(jù)亮眼

       戈沙妥珠單抗（Trodelvy，Sacituzumab Govitecan）由Immunomedics研發(fā)，是目前全球唯一一款獲批上市的靶向Trop2的ADC藥物。戈沙妥珠單抗在美國(guó)獲批三項(xiàng)適應(yīng)癥，分別是三陰乳腺癌（2020.4.22）、尿路上皮癌（2021.4.13）和HR陽(yáng)性乳腺癌（2023.2.3）；在中國(guó)獲批一項(xiàng)適應(yīng)癥，為三陰乳腺癌（2022.6.7）。

       Trodelvy由3個(gè)組分構(gòu)成：（1）靶向Trop2的人源單抗Sacituzumab；（2）馬來(lái)酰亞胺連接體；（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑SN-38，DAR=7.4。其中，SN-38是一款拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，為伊利替康的生物活性代謝物，可有效抑制DNA合成，造成DNA單鏈斷裂。與微管蛋白抑制劑相比，SN-38半衰期較短，不易在體內(nèi)發(fā)生蓄積；此外，由于細(xì)胞內(nèi)微管蛋白抑制劑的靶標(biāo)數(shù)量遠(yuǎn)超DNA抑制劑的靶標(biāo)數(shù)量，因此，在相同數(shù)量的彈頭進(jìn)入細(xì)胞的情況下，DNA抑制劑有望發(fā)揮更好的細(xì)胞殺傷作用。

       戈沙妥珠單抗上市后表現(xiàn)亮眼，2022年收入達(dá)6.8億美元，2023年上半年收入達(dá)4.8億美元。隨著HR+ BC適應(yīng)癥的獲批上市，戈沙妥珠單抗2023年收入有望突破10億美元。

       SKB264是科倫博泰旗下一款Trop2 ADC藥物，由靶向TROP-2的人源化單克隆抗體、可酶促裂解的Linker連接著新型拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑組合而成。SKB264是靶向Trop-2進(jìn)展最快的國(guó)產(chǎn)ADC。

       默沙東與科倫博泰就SKB264達(dá)成授權(quán)合作。2021年9月科倫博泰將SKB264海外權(quán)益授權(quán)給默沙東，并獲得首付款1.02億美元，公司未來(lái)有資格獲得總額最高3.8億美元的研發(fā)里程碑付款及7.8億美元的銷(xiāo)售里程碑付款，以及比例從中個(gè)位數(shù)到低雙位數(shù)不等的分級(jí)銷(xiāo)售分成。科倫博泰與MSD的深度合作，驗(yàn)證了科倫博泰ADC平臺(tái)的先進(jìn)性和領(lǐng)先性。

       SKB264在早期臨床中展現(xiàn)出針對(duì)EGFR TKI耐藥后NSCLC的良好療效。在2023ASCO上，科倫博泰披露了SKB264治療NSCLC患者的Ⅰ期臨床數(shù)據(jù)。在20例接受EGFR TKI治療后耐藥的患者中，ORR為60%，mPFS為11.1個(gè)月。

       2023年8月14日，科倫博泰宣布，SKB264用于治療既往經(jīng)二線及以上標(biāo)準(zhǔn)治療的不可手術(shù)切除的局部晚期、復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的隨機(jī)、對(duì)照、開(kāi)放性、多中心III期臨床試驗(yàn)達(dá)到了主要研究終點(diǎn)，無(wú)進(jìn)展生存期具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著改善。

       DS-1062是第一三共和阿斯利康聯(lián)合開(kāi)發(fā)靶向Trop2的ADC藥物。DS-1062由3個(gè)組分構(gòu)成：（1）靶向Trop2的人源IgG1單抗Datopotamab；（2）可裂解半胱氨酸Linker；（3）拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑DXd，DAR=4。

       DS-1062目前正在開(kāi)發(fā)的適應(yīng)癥主要包括非小細(xì)胞肺癌和三陰乳腺癌。2023年7月3日，阿斯利康和第一三共公布了DS-1062在非小細(xì)胞肺癌上的Ⅲ期臨床結(jié)果，入組者均為至少之前接受過(guò)一次治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者。與當(dāng)前主流療法多西他賽相比，DS-1062在無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）上顯示出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的改善；但另一個(gè)主要終點(diǎn)總生存期（OS）未表現(xiàn)出顯著性優(yōu)勢(shì)。此外，研究顯示出現(xiàn)“5級(jí)毒 性事件”。OS終點(diǎn)的不顯著以及5級(jí)毒 性事件使這一潛力藥物未來(lái)的發(fā)展前景蒙上迷霧。

       盡管DS-1062在NSCLC上數(shù)據(jù)不盡滿意，但成功突圍HR+、HER2-乳腺癌。2023年9月23日，阿斯利康和第一三共聯(lián)合宣布，DS-8201 在治療無(wú)法手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性HR 陽(yáng)性，HER2低表達(dá)或陰性的經(jīng)治乳腺癌患者的3 期臨床試驗(yàn)中結(jié)果積極，正在積極開(kāi)展全球監(jiān)管遞交的計(jì)劃。

       小 結(jié)

       TROP2蛋白過(guò)度表達(dá)與多種癌癥的發(fā)生發(fā)展息息有關(guān)，包括乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌、胃癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、尿路上皮癌等，有望成為廣譜抗腫瘤的潛力靶點(diǎn)。目前全球僅有一款Trop2 ADC獲批上市，為吉利德的戈沙妥珠單抗，2023年全球銷(xiāo)售額有望突破10億美元。多個(gè)產(chǎn)品陸續(xù)推進(jìn)，科倫博泰和第一三共/阿斯利康的Trop2 ADC處于Ⅲ期臨床，恒瑞醫(yī)藥的SHR-A1921處于Ⅱ期臨床?？苽惒┨┑腟KB264有望成為BIC藥物，第一三共/阿斯利康的SKB264毒 性不容小覷，尤其是間質(zhì)性肺炎。期待國(guó)產(chǎn)TROP2 ADC能早日突破，為腫瘤患者帶來(lái)更佳的用藥選擇。