ESMO 2023：最兇險(xiǎn)乳腺癌新克星抵達(dá)戰(zhàn)場(chǎng)？

       曾幾何時(shí)，全球第一大癌癥還是肺癌，可如今乳腺癌已經(jīng)取代其成為了新的榜首。世界衛(wèi)生組織更是將每年10月定為“世界乳腺癌防治月”，又稱(chēng)“粉紅絲帶月”，而10月18日則被定為“世界乳腺癌宣傳日”。

       而在所有乳腺癌亞型中，三陰性乳腺癌（TNBC）作為乳腺癌中惡性程度最高的，約占所有乳腺癌的10-15%，因在臨床治療中嚴(yán)重缺乏有效的靶向藥物，成了全球乳腺癌新藥研發(fā)的競(jìng)爭(zhēng)焦點(diǎn)。

       2023年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)10月20日在西班牙馬德里隆重開(kāi)幕。本次大會(huì)多項(xiàng)三陰乳腺癌最新研究成果亮相備受矚目。

       三陰乳腺癌熱點(diǎn)速遞

       本屆ESMO大會(huì)，多項(xiàng)針對(duì)早期三陰性及晚期/轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌研究都值得關(guān)注，涉及BEGONIA、KEYNOTE 522、NeoTRIP、neoALTAL等研究。

       HS-20089（B7-H4 ADC）治療晚期實(shí)體瘤患者的首項(xiàng)人體/1期試驗(yàn)研究：HS-20089 是一種針對(duì) B7-H4 的新型 DAR-6 ADC。研究者們進(jìn)行了首次人體I期試驗(yàn)，以評(píng)估 HS-20089 在標(biāo)準(zhǔn)療法難治的晚期實(shí)體瘤患者中的劑量限制毒 性（DLT）、安全性、耐受性、藥代動(dòng)力學(xué)和療效。

       在16例三陰性乳腺癌(TNBC)患者中，觀(guān)察到6例患者達(dá)到PR（緩解率：37.5%），其中2例患者已確認(rèn)達(dá)到PR，4例等待確認(rèn)。在潛在目標(biāo)治療劑量（4.8mg/kg和5.8mg/kg）下，TNBC中觀(guān)察到12例患者中有5例換著達(dá)到PR（緩解率：41.7%）。0.7mg/kg隊(duì)列中達(dá)到PR的患者仍在接受治療，治療時(shí)間最長(zhǎng)為403天。

       在既往的乳腺癌尤其是三陰性乳腺癌中的研究進(jìn)展非常少，這項(xiàng)研究基于B7-H4這個(gè)非常創(chuàng)新的靶點(diǎn)。HS-20089的有效率達(dá)到了37.5%，在三陰性乳腺癌中的有效率達(dá)到了41.7%，和戈沙妥珠單抗（SG）35%左右的有效率相比是有提升的，這也為三陰性乳腺癌這一難治性腫瘤提供了一個(gè)新的靶點(diǎn)。

       在轉(zhuǎn)移性乳腺癌、三陰性乳腺癌難以開(kāi)發(fā)重磅藥物的情況下，這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)給了大家更多的信心，所以這項(xiàng)研究得以從簡(jiǎn)短口頭報(bào)告調(diào)整到優(yōu)先口頭報(bào)告。

       KEYNOTE-522研究5年EFS提高（LBA18）：既往KEYNOTE-522研究結(jié)果顯示，在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合帕博利珠單抗用于早期TNBC患者，可帶來(lái)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性和臨床意義的病理完全緩解（pCR）和無(wú)事件生存期（EFS）改善。

       本次報(bào)道中位隨訪(fǎng)5年后的EFS更新結(jié)果，截至2023年3月23日，中位隨訪(fǎng)63.1個(gè)月，再一次確證了新輔助帕博利珠單抗聯(lián)合化療的持織獲益，與對(duì)照組相比60個(gè)月EFS提高了9%。不論pCR結(jié)果如何，新輔助帕博利珠單抗+化療并在術(shù)后序貫帕利珠單抗治療輔助治療，相比于新輔助單純化療，可持續(xù)為II-Ⅲ期TNBC患者帶來(lái)EFS獲益。

       NeoTRIP研究EFS分析（LBA19）：該研究嘗試在術(shù)前將阿替利珠單抗加入基于白蛋白紫杉醇/卡鉑的新輔助化療，NeoTRIP研究既往數(shù)據(jù)顯示，在白蛋白紫杉醇/卡鉑基礎(chǔ)上加用阿替利珠單抗，可使高危TNBC女性患者的pCR在數(shù)值上略有提高（48.6% vs 44.4%，P=0.48）；在接受阿替利珠單抗治療的PD-L1陽(yáng)性患者中，pCR提高了7.6%。此前公布的pCR數(shù)據(jù)并未實(shí)現(xiàn)獲益，本次大會(huì)上公布的EFS數(shù)據(jù)也未能實(shí)現(xiàn)顯著獲益，至于為何NeOTRIP研究失利還有待進(jìn)一步探索。

       NeoALTAL研究：這是一項(xiàng)安羅替尼聯(lián)合紫杉類(lèi)和洛鉑新輔助治療三陰性乳腺癌的Ⅱ期研究，也是本次大會(huì)中國(guó)入選的關(guān)于TNBC一項(xiàng)研究。安羅替尼是一種新型多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，已被證明對(duì)HER2陰性轉(zhuǎn)移性乳腺癌有效，本項(xiàng)Ⅱ期研究旨在評(píng)估旨在評(píng)估安羅替尼聯(lián)合紫杉類(lèi)和洛鉑新輔助治療TNBC的療效和安全性，根據(jù)大會(huì)公示的數(shù)據(jù)，安羅替尼聯(lián)合化療新輔助治療早期TNBC患者具有可控的毒 性和令人滿(mǎn)意的抗腫瘤活性。

       BEGONIA研究：這是一項(xiàng)Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + 度伐利尤單抗 (D) 用于不可切除的局部晚期/轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌 (a/mTNBC) 的一線(xiàn) (1L) 治療的研究，本次大會(huì)公布了Ib/II期BEGONIA研究的最新結(jié)果。

       截至 2023 年2月2日，62 例患者接受了 Dato-DXd + D 治療（29 例正在進(jìn)行中）。中位隨訪(fǎng)時(shí)間為 11.7 個(gè)月（2-20 個(gè)月）?；颊吣挲g中位數(shù)為53歲；60%有內(nèi)臟轉(zhuǎn)移；87%有PD-L1低表達(dá)。ORR為79%；其中6例（10%）患者完全應(yīng)答，43例（69%）部分應(yīng)答。中位DoR為15.5天。中位 PFS 為 13.8個(gè)月。在1L a/m TNBC患者中，Dato-DXd 聯(lián)合D繼續(xù)顯示出可控的安全性和高持久應(yīng)答率，值得進(jìn)一步探索與研究。

       乳腺癌藥物分類(lèi)：TNBC型最兇險(xiǎn)

       乳腺癌類(lèi)型的不同，癌細(xì)胞殺傷力則大大不同，目前，乳腺癌的分型主要有兩大類(lèi)方法，一是病理分型，二是分子分型。

       乳腺癌的病理類(lèi)型很多，根據(jù)癌細(xì)胞對(duì)周?chē)M織的侵犯程度和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性大小，大體上可以將乳腺癌分為非浸潤(rùn)性癌、早期浸潤(rùn)性癌和浸潤(rùn)性癌等。

       由于對(duì)病理類(lèi)型相同的乳腺癌患者采取同樣的治療方案,治療的敏感性和效果也有明顯的差別，所以傳統(tǒng)的病理分型已經(jīng)不能滿(mǎn)足乳腺癌的臨床診療需求。事實(shí)上，乳腺癌是一類(lèi)分子水平上具有高度異質(zhì)性的疾病，因此對(duì)每一個(gè)乳腺癌患者進(jìn)行檢測(cè)，根據(jù)腫瘤組織中受體分子的表達(dá)狀態(tài)，確定其乳腺癌的分子分型。

       按照分子分型，乳腺癌可分為HR+/HER2-，HER2+（HR+/HR-）及 TNBC（三陰性乳腺癌）三種類(lèi)型。其中 HR+/HER2-型 最普遍，在所有乳腺癌患者中占比約 70%；HER2+（HR+/HR-）型的人群占比約為 12 ~ 20%；TNBC 型的人群占比約為15%。

       在這三種乳腺癌中，TNBC 型是最為兇險(xiǎn)的乳腺癌亞型。病理報(bào)告中，免疫組化結(jié)果顯示雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）、人表皮生長(zhǎng)因子受體（HER2）都是陰性時(shí)，即可判定為三陰性乳腺癌。

       與其他亞型相比，TNBC型的腫瘤異質(zhì)性強(qiáng)、突變頻率和復(fù)發(fā)率高，發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，細(xì)胞分化差、具有高度侵襲性，癌細(xì)胞容易通過(guò)血液或淋巴轉(zhuǎn)移到身體其他部位，而且轉(zhuǎn)移的器官往往是重要的臟器，如肺、肝、腦等。

       在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)發(fā)達(dá)的今天，大部分乳腺癌都可以被治愈，但唯獨(dú)TNBC患者的治療和生存情況依舊堪憂(yōu)。TNBC型患者治療選擇有限，晚期TNBC的治療一直以化療為主，但容易產(chǎn)生耐藥性，療效差，療效不盡如人意，同時(shí)，由于TNBC對(duì)內(nèi)分泌治療、HER2 靶向治療均無(wú)效，缺乏特異性治療靶點(diǎn)，是乳腺癌藥物領(lǐng)域難以突破的“瓶頸”。

       三陰性乳腺癌新興療法

       美國(guó)癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，早期三陰性乳腺癌的5年生存率可達(dá)91%，一旦進(jìn)展到晚期，患者的5年生存率僅有12%。在過(guò)去，復(fù)發(fā)、難治性轉(zhuǎn)移性晚期三陰性乳腺癌，是塊非常難啃的骨頭，即便化療，有效治療持續(xù)時(shí)長(zhǎng)也特別短，往往1-2個(gè)月就耐藥，因此晚期TNBC急需更好的藥物出現(xiàn)，隨著研發(fā)的深入，三陰性乳腺癌的靶向治療、免疫治療陸續(xù)登場(chǎng)。

       PARP抑制劑打破TNBC傳統(tǒng)治療格局。

       在TNBC患者中，約有15%～25%的患者存在BRCA1 /2基因突變。

       PARP是DNA單鏈損傷修復(fù)的關(guān)鍵酶，對(duì)于存在BRCA1/2突變的患者，PARP抑制劑通過(guò)抑制PARP酶活性及增加PARP-DNA復(fù)合物的形成，導(dǎo)致BRCA1/2基因突變的腫瘤細(xì)胞自身修復(fù)障礙，并誘發(fā)腫瘤細(xì)胞的凋亡，所以PARP抑制劑對(duì)治療BRCA突變型乳腺癌有一定療效。有研究顯示，PARP抑制劑奧拉帕利用于治療BRCA1/2突變晚期TNBC，患者無(wú)進(jìn)展生存期得到明顯延長(zhǎng)，客觀(guān)緩解率也得到提高。

       PARP抑制劑奧拉帕利和他拉唑帕利已被FDA正式批準(zhǔn)，用于攜帶BRCA突變、HER2陰性晚期/轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的臨床治療。

       ADC開(kāi)創(chuàng)晚期三陰性乳腺癌里程碑療法

       目前治療TNBC的ADC藥物主要分為T(mén)rop-2靶點(diǎn)和HER2 靶點(diǎn)。

       首先TNBC患者的Trop-2表達(dá)率高達(dá)90%，目前已上市治療TNBC的ADC藥物主要為針對(duì)?三陰性乳腺癌全人群的Trop-2靶點(diǎn)ADC。

       2020年4月，F(xiàn)DA加速批準(zhǔn)戈沙妥珠單抗用于既往已接受過(guò)≥2線(xiàn)治療的不可切除局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC成人患者。戈沙妥珠單抗是一款同類(lèi)始創(chuàng)的靶向Trop-2 ADC，這是一種在許多類(lèi)型腫瘤（包括超過(guò)90%的乳腺癌和膀胱癌）中均過(guò)度表達(dá)的細(xì)胞表面抗原。

       Trodelvy在腫瘤控制時(shí)長(zhǎng)（無(wú)進(jìn)展生存期）上，達(dá)到了將近6個(gè)月，比對(duì)照組的化療提高了3倍以上。同時(shí)，患者的總生存期也從6.7個(gè)月提升至12.1個(gè)月；有效率方面，Trodelvy也達(dá)到了普通化療的7倍（35%和5%）。

       戈沙妥珠單抗的出現(xiàn)，轉(zhuǎn)移性和難治性的晚期三陰性乳腺癌終于有了較好的靶向用藥方案。

       其次，三陰性乳腺癌中少部分HER2低表達(dá)患者（占比約35%）可選HER2靶點(diǎn)ADC藥物，過(guò)往HER2低表達(dá)患者認(rèn)為其無(wú)法從抗HER2靶向治療中獲益，更多地是參照TNBC來(lái)治療。

       第一三共的ADC“神藥”DS-8201也通過(guò)其對(duì)HER2低表達(dá)腫瘤的優(yōu)異療效，不僅在HER2陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中顯示出可靠的抗腫瘤活性，相較于化療，DS-8201還可顯著改善HER2低表達(dá)晚期乳腺癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期，可將一部分三陰性乳腺癌患者納入適用范圍。

       PD-1/PD-L1免疫治療豐富TNBC治療

       除Trop-2靶點(diǎn)，研究人員發(fā)現(xiàn)，約20%的TNBC患者也會(huì)表達(dá)PD-L1，干擾免疫細(xì)胞對(duì)腫瘤的識(shí)別能力。與其他分子亞型相比，TNBC是最適合免疫治療的亞型。

       PD-1/PD-L1單抗屬于免疫檢測(cè)點(diǎn)抑制劑，是一種抗體類(lèi)的腫瘤免疫藥物。人體的T細(xì)胞就是參與消滅癌細(xì)胞“的黃金斗士”，PD-1/PD-L1單抗能增強(qiáng)體內(nèi)免疫細(xì)胞T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，從而達(dá)到殺滅腫瘤的作用。

       2019年3月,FDA就加速批準(zhǔn)阿替利珠單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇一線(xiàn)治療PD-L1陽(yáng)性的不可手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。在PD-L1表達(dá)陽(yáng)性的三陰性乳腺癌患者中。阿替利珠單抗+白蛋白紫杉醇總生存期（OS）比對(duì)照組延長(zhǎng)了7個(gè)月，這是第一個(gè)獲批在三陰性乳腺癌的免疫療法。

       在免疫治療領(lǐng)域，人們一直對(duì)其他PD-1類(lèi)藥進(jìn)行積極的探索和研究。2020年11月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了PD-1單抗帕博利珠單抗新的適應(yīng)癥，用于聯(lián)合化療治療腫瘤表達(dá)PD-L1局部復(fù)發(fā)性不可切除性或轉(zhuǎn)移性TNBC患者。

       帕博利珠單抗在早期三陰性乳腺癌和晚期三陰性乳腺癌中都有亮眼的表現(xiàn)，對(duì)于以前未治療的非轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌，新輔助帕博利珠單抗單抗聯(lián)合化療后再輔助帕博利珠單抗單抗具有強(qiáng)大的治療獲益；另外，在KEYNOTE-355Ⅲ期研究中，與安慰劑+化療相比，帕博利珠單抗聯(lián)合化療（chemo）對(duì)既往未經(jīng)治療的局部復(fù)發(fā)、不能手術(shù)或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的腫瘤表達(dá)PD-L1且CPS≥10的TNBC患者的OS和PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改善。

       2021年7月，F(xiàn)DA再次批準(zhǔn)了帕博利珠單抗聯(lián)合化療用于TNCB的新輔助治療，術(shù)后繼續(xù)使用帕博利珠單抗單藥作為輔助治療。

       免疫治療在三陰性乳腺癌領(lǐng)域正成為炙手可熱的研究方向。此外， PI3K/AKT/mTOR 抑制劑、表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑、Notch抑制劑等靶向藥物在三陰性乳腺癌領(lǐng)域的研發(fā)逐漸打開(kāi)。

       結(jié) 語(yǔ)

       面對(duì)當(dāng)前龐大的患者群體以及高發(fā)病率、高死亡率的現(xiàn)狀，乳腺癌防治之路任重而道遠(yuǎn)。近年來(lái)，隨著免疫治療的崛起，ADC藥物的出現(xiàn)，越來(lái)越多的三陰性乳腺癌的克星陸續(xù)登場(chǎng)，三陰性乳腺癌的新藥目前正在不斷研發(fā)中，相信未來(lái)對(duì)于三陰性乳腺癌的治療將會(huì)更加柳暗花明。