深度揭秘 | 血液腫瘤“百億神藥”的前世今生

        隨著2023年上半年MNC陸續(xù)發(fā)布1H財(cái)報(bào), 有數(shù)據(jù)盤點(diǎn)了全球銷售額 TOP20的藥品，K藥取得桂冠，有望突破修美樂的峰值銷售，成為全球新一代藥王。在這個(gè)清單中，表現(xiàn)最亮眼的也是多年頻頻刷屏的明星藥還包括，降糖和減重適應(yīng)癥的諾和諾德的司美格魯肽，靶向IL4R的治療特應(yīng)性皮炎和結(jié)節(jié)性癢疹的賽諾菲的度普利尤單抗，治療銀屑病的強(qiáng)生的烏司奴單抗，還有一款來自強(qiáng)生制藥的治療漿細(xì)胞疾病的靶向CD38的達(dá)雷妥尤單抗持續(xù)保持高速增長(zhǎng)，進(jìn)入Top 10清單。

        01 CD38的前世今生

        CD38（Cluster of Differentiation 38）于1980年被E.L.Reinherz和S.F. Schlossman等人發(fā)現(xiàn), 最初用作胸腺細(xì)胞和活化T細(xì)胞研究的標(biāo)記。自此之后近40年后，CD38靶向抗體正在改變包括多發(fā)性骨髓瘤 (MM)在內(nèi)的多種漿細(xì)胞疾病的治療，因?yàn)樗鼈冏鳛閱我凰幬锖吐?lián)合藥物具有顯著的活性，并且它們的毒 性特征易于控制。目前全球上市的靶向CD38的產(chǎn)品有賽諾菲的伊莎妥昔單抗（Isatuximab）和牢牢占據(jù)鰲頭的強(qiáng)生旗下達(dá)雷妥尤單抗（Daratumumab）。

        達(dá)雷妥尤單抗（商品名兆珂^®) 于2015年在美國(guó)上市，2019年在中國(guó)上市，一路高歌猛進(jìn)，斬獲從末線單藥到一線治療的全部適應(yīng)癥。從銷量表現(xiàn)看，達(dá)雷妥尤單抗（兆珂^®）2019年全球銷售額為29.98億美元；2022年全球銷售額高達(dá)79.77億美元，同比2021年增長(zhǎng)了32.4%。如此迅猛的增長(zhǎng)速度在血液腫瘤領(lǐng)域的治療藥物中并不常見，這表現(xiàn)出達(dá)雷妥尤單抗在治療漿細(xì)胞疾病中的重要作用和其巨大的臨床需求。而作為達(dá)雷妥尤單抗家族另一位重要成員——兆珂速^®，不僅有著相同的療效和機(jī)制，而且具有更便捷的給藥方式的優(yōu)勢(shì)，有望提高患者的依從性，提高患者的生存質(zhì)量。因此，兆珂速^®有望逐漸取代并進(jìn)一步提升兆珂^®的應(yīng)用。全球數(shù)據(jù)顯示，截至2022年7月，美國(guó)和歐盟分別有85%和80%的達(dá)雷妥尤單抗處方已從開具兆珂^®轉(zhuǎn)而開具兆珂速^®。不難預(yù)測(cè)，到2024年，兆珂速^®將在全球范圍內(nèi)取代兆珂^®的應(yīng)用，預(yù)計(jì)年銷售額將達(dá)到100億美元，晉升百億俱樂部，^1,10達(dá)雷妥尤單抗已經(jīng)成為漿細(xì)胞治療的最普遍使用的藥物之一。

        達(dá)雷妥尤單抗在中國(guó)的歷程始于2019年9月，2022年RRMM適應(yīng)癥進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄，收到臨床普遍認(rèn)可并快速放量。今年5月，兆珂家族的另一款產(chǎn)品兆珂速^®[達(dá)雷妥尤單抗注射液（皮下注射）]獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于多發(fā)性骨髓瘤（MM）的6個(gè)適應(yīng)癥，加上之前獲批的原發(fā)性輕鏈型淀粉樣變性，兆珂速^®獲批了兩大治療領(lǐng)域在內(nèi)的共7個(gè)適應(yīng)癥，3-5分鐘皮下給藥將大幅縮短MM和AL患者的治療時(shí)間，中國(guó)的漿細(xì)胞疾病的治療即將實(shí)現(xiàn)和國(guó)際接軌，進(jìn)一步提升患者的生存質(zhì)量。

        02 新藥更迭推動(dòng)漿細(xì)胞治療“時(shí)代變遷”

        一直以來，MM始終是無法實(shí)現(xiàn)治愈的血液腫瘤頑疾，因此臨床治療旨在盡可能延長(zhǎng)患者生存期、改善患者生活質(zhì)量。²上世紀(jì)60年代至90年代末期，對(duì)于MM的治療主要是以細(xì)胞毒 性藥物聯(lián)合皮質(zhì)激素進(jìn)行聯(lián)合化療。在“化療時(shí)代”下，“烷化劑馬法蘭+強(qiáng)的松（MP）”方案向“長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松方案（VAD）”的更迭演變一定程度提升了MM治療效果，但5年總生存率仍不到30%，且全身化療藥物的細(xì)胞毒 性反應(yīng)是臨床管理中非常棘手的難題。^3,4

        從上世紀(jì)末至2015年，以第一代免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiD）沙利度胺和第一代蛋白酶體抑制劑（PI）硼替佐米（萬珂^®）的出現(xiàn)為代表，在療效與安全性上突破了以往傳統(tǒng)化療的局限，并推動(dòng)MM治療從“化療時(shí)代”快速跨越到“靶向時(shí)代”。

        然而遺憾的是，隨著靶向治療廣泛應(yīng)用，臨床中所暴露出的“耐藥問題”成為了靶向治療面臨的新挑戰(zhàn)。雖然新一代PI和IMiDs藥物卡非佐米、伊沙佐米、來那度胺和泊馬度胺相繼問世，一定程度上改善了耐藥問題。但針對(duì)R/R MM的治療療效仍不夠理想，患者預(yù)期生存仍較差，MM的治療再次陷入兩難境地。^3,4

        基于MM的治療所存在的困境，Genmab作為一個(gè)致力于單克隆抗體研發(fā)的創(chuàng)新公司，尋求更優(yōu)治療的突破，并最終發(fā)現(xiàn)了免疫靶向治療藥物研發(fā)的新線索，成功開發(fā)了CD38單抗（達(dá)雷妥尤單抗）。楊森公司敏銳地發(fā)現(xiàn)了其價(jià)值，迅速開展臨床研究以推進(jìn)其商業(yè)化進(jìn)程，自此拉開了達(dá)雷妥尤單抗時(shí)代的篇章。2015年，基于臨床試驗(yàn)的積極結(jié)果⁵，F(xiàn)DA批準(zhǔn)兆珂^®用于R/R MM治療并成功上市；僅僅三年后，2018年，兆珂^®獲FDA批準(zhǔn)用于不適合自體干細(xì)胞移植的MM患者一線治療，國(guó)內(nèi)外權(quán)威指南^7,8的一致推薦奠定了兆珂^®為基礎(chǔ)的聯(lián)用方案作為MM全線治療的基石，進(jìn)一步夯實(shí)了其在MM治療中的領(lǐng)先地位。自此，兆珂^®開啟了MM免疫靶向治療新時(shí)代。

        楊森公司沒有停下探索的腳步，在療效和安全性的一致的前提下，為了進(jìn)一步提升患者的治療體驗(yàn)和生活質(zhì)量，皮下給藥機(jī)制的兆珂速^®也應(yīng)運(yùn)而生，兆珂速^®的問世讓原本只能靜脈注射的藥物實(shí)現(xiàn)皮下注射給藥，僅需3-5分鐘的給藥方式^6,9極大地優(yōu)化了MM患者臨床治療效率，也推進(jìn)了MM治療迭代至分秒時(shí)代。

        03 “萬億兆”研發(fā)管線，持續(xù)引領(lǐng)漿細(xì)胞領(lǐng)域不斷向前探索

        開發(fā)兆珂^®和兆珂速^®的楊森公司，是血液腫瘤領(lǐng)域著名的“破局者”。無論是2003年打破多發(fā)性骨髓瘤化療困局的硼替佐米、還是2013年11月獲FDA批準(zhǔn)治療套細(xì)胞淋巴瘤，隨后又相繼獲批治療多種淋巴瘤的伊布替尼、還是承擔(dān)多發(fā)性骨髓瘤“破局者”任務(wù)的達(dá)雷妥尤單抗，其實(shí)均為楊森公司獨(dú)立或與其他公司共同研發(fā)的藥物。這些藥物在血液腫瘤領(lǐng)域有著重要的地位，一次次地改寫了指南，并挽救了成千上萬患者的生命。有意思的是，這三種藥物在中國(guó)的商品名分別為“萬珂^®”、“億珂^®”和“兆珂^®”，楊森的血液腫瘤領(lǐng)域研發(fā)管線也被親切地稱為“萬億兆”。

        “萬億兆”是楊森公司深耕血液腫瘤領(lǐng)域的證明，但絕非其在血液腫瘤領(lǐng)域的終點(diǎn)。治療MM三重難治耐藥的雙特異性BCMA×CD3抗體Teclistamab于去年10月25日獲得FDA批準(zhǔn)，針對(duì)全新靶點(diǎn)GPRC5D的“first-in-class”雙特異性抗體Talquetamab于今年8月獲FDA獲批上市。這些藥物的出現(xiàn)，有望突破目前的治療困境，進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的生存。

        2023年9月兆珂^®在華上市4周年，在過去的4年里，兆珂^®憑借其卓越的創(chuàng)新機(jī)制，以及出色的療效和安全性，在中國(guó)市場(chǎng)獲得了令人矚目的成績(jī)。不僅斬獲了MM全線治療適應(yīng)癥，更是給無數(shù)的MM患者及家庭帶去了生的希望。相信隨著兆珂速^®登陸中國(guó)，Teclistamab和Talquetamab兩個(gè)雙抗即將相繼在中國(guó)上市，未來?xiàng)钌耗[瘤管線會(huì)給更多的血液腫瘤患者帶來生的希望和治愈的可能。

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