永不沉沒的仿制藥

        向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型，是時(shí)下藥企發(fā)展最時(shí)髦的口號，但別忘了，創(chuàng)新藥最終的歸宿就是被仿制，創(chuàng)新無止境，若將創(chuàng)新藥歷程看似成一段永不會被更新到100%的程序，那么仿制藥則是程序“玩家”，永不缺席，有的只是不同“玩家”的進(jìn)場與退出。

        近日，萬邦醫(yī)藥發(fā)布的上市發(fā)行結(jié)果公告顯示，網(wǎng)上初步有效申購倍數(shù)為 6649.31倍，因此將網(wǎng)上初始發(fā)行量由475萬股增至808.35萬股，最終網(wǎng)上繳款認(rèn)購數(shù)為786.1559萬股，是網(wǎng)上初始發(fā)行量的1.66倍。

        作為一家主要混跡于仿制藥領(lǐng)域的CRO藥企，在創(chuàng)新藥大行其道的資本市場，依然受到如此熱捧，又是為何？

Part 1

見不得又離不得的“歡喜冤家”

        創(chuàng)新藥與仿制藥看似一對“冤家”，其實(shí)并不然，當(dāng)兩者反映在終端市場后，又成了攜手共進(jìn)退的“同志”，創(chuàng)新藥的持續(xù)更新，為仿制藥帶來生機(jī)，仿制藥的緊跟其后，又為創(chuàng)新藥激發(fā)動力。

        最為大眾熟悉的創(chuàng)新藥與仿制藥“恩怨糾纏”的典型代表，莫過于電影《我不是藥神》中的格列衛(wèi)，然而就是這段“糾纏”中的見不得，成為藥品研發(fā)真正意義上的離不得。

        第一代格列衛(wèi)，也就是首 個(gè)靶向BCR-ABL的TKI藥物--甲磺酸伊馬替尼，由諾華制藥研發(fā)，2001年5月經(jīng)美國FDA獲批上市，由此開啟了腫瘤靶向治療時(shí)代。在此前，慢性粒細(xì)胞白血病（CML）患者五年生存率不到30%，而甲磺酸伊馬替尼讓不治之癥變成了“慢性病”，80％以上患者在使用甲磺酸伊馬替尼后可存活10年以上。

        甲磺酸伊馬替尼代表新藥，詮釋了藥物研發(fā)的首要意義：讓患者有藥可用！然而藥物研發(fā)的高成本，注定了新藥的高價(jià)格，新藥的好療效，也注定了市場對仿制藥的“垂涎欲滴”，《我不是藥神》的原型故事也就在這段“糾纏”中由此而生。

        隨著原研藥專利的到期，全球藥企可以光明正大的仿制，國內(nèi)藥企豪森藥業(yè)和正大天晴作為第一梯隊(duì)，分別獲批上市了仿制藥甲磺酸伊馬替尼片和甲磺酸伊馬替尼膠囊，另據(jù)國家藥監(jiān)局官網(wǎng)查詢顯示，目前國產(chǎn)甲磺酸伊馬替尼各類品規(guī)批文有17個(gè)。

        仿制藥的大規(guī)模介入，導(dǎo)致原研藥價(jià)格大幅下調(diào)，同樣下滑的還有市場銷量，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，諾華制藥的甲磺酸伊馬替尼2015年全球銷售額出現(xiàn)下滑且持續(xù)至今，在國內(nèi)的市場份額也由之前的100%變?yōu)?022年的49.41%，豪森藥業(yè)、正大天晴、齊魯制藥和石藥歐意分別占國內(nèi)市場份額的26.28%、19.59%、2.25%和2.20%。

        仿制藥的出現(xiàn)，讓原研藥在市場上的地位一落千丈，據(jù)藥渡數(shù)據(jù)顯示，諾華制藥在湖南、云南等地的最新中標(biāo)價(jià)為每盒7182元，而最初進(jìn)入國內(nèi)市場的價(jià)格為每盒2.4萬元。

        但，仿制藥卻將藥物研發(fā)的意義推向第二個(gè)維度：讓患者用得起藥！

        除了詮釋藥物研發(fā)的意義，創(chuàng)新藥和仿制藥之間還有另一段“甜蜜”，仿制藥的“攻城略地”倒逼著原研藥的換代升級，諾華制藥在2007年7月獲瑞士批準(zhǔn)上市了二代格列衛(wèi)--尼洛替尼，并在2009年7月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療對伊馬替尼耐藥或不耐受的慢性粒細(xì)胞白血病（CML）。

        此外，眾多的“后來者”也在集思廣益，推動了藥物的持續(xù)創(chuàng)新，亞盛醫(yī)藥的奧雷巴替尼在2021年11月經(jīng)國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療任何TKI耐藥，并采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測方法診斷為伴有T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血病(CML)慢性期(CP)或加速期(AP)的成年患者，解決了二代TKI藥物也沒解決好的耐藥問題，被譽(yù)為國產(chǎn)原創(chuàng)第三代格列衛(wèi)。

        據(jù)兩項(xiàng)關(guān)鍵性2期臨床研究顯示，奧雷巴替尼治療任何靶向BCR-ABL1的TKI治療后出現(xiàn)T315I突變的CML-CP患者總體生存率為100%；治療任何靶向BCR-ABL1的TKI治療后出現(xiàn)針對TKI耐藥伴有T315I突變的CML-AP患者12個(gè)月總體生存率為88.2%。

        盡管全球首 款第三代TKI藥物是武田的普鈉替尼，但曾因“危及生命的血栓和血管重度狹窄”相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，被美國FDA要求暫停銷售和推廣，之后，又因其是T315I基因突變型CML患者唯一選擇，美國FDA通過限制適應(yīng)癥和添加黑框警示風(fēng)險(xiǎn)，再次批準(zhǔn)上市，而奧雷巴替尼的到來，讓第三代TKI藥物再迎高光。

        值得一提的是，奧雷巴替尼適應(yīng)癥正在延伸，已獲美國FDA和歐盟授予孤兒藥資格認(rèn)定，用于治療既往經(jīng)過一線治療的琥珀酸脫氫酶( SDH)缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)患者適應(yīng)癥，2023年5月被國家藥監(jiān)局納入擬突破性治療品種名單，此外，奧雷巴替尼在TKI耐藥的琥珀酸脫氫酶缺陷型胃腸道間質(zhì)瘤(SDH-GIST)患者中的抗腫瘤活性，分別在2023年美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）和歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(ESMO)年會上亮相。

        難為知己難為敵，創(chuàng)新藥與仿制藥的“糾纏”，讓TKI藥物從一代到三代，從孤品到豐富。

Part 2

毛利下滑不能掩蓋越來越大的市場

        隨著全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人口總量增長，以及社會老齡化程度提高，全球藥品需求呈持續(xù)上升趨勢，預(yù)計(jì)2025年將達(dá)1.60萬億美元。

        藥品市場規(guī)模的持續(xù)上漲，也激發(fā)了研發(fā)熱情，全球在研新藥數(shù)量自2014年起進(jìn)入持續(xù)高增長時(shí)期，2021年達(dá)20109個(gè)，研發(fā)的增多，自然帶來新藥獲批數(shù)量的增加，美國FDA近年來批準(zhǔn)新藥數(shù)量也持續(xù)在高位。

        新藥都如此火熱了，仿制藥又怎能缺席，據(jù)EvaluatePharma數(shù)據(jù)顯示，2022年全球?qū)＠幍狡谑袌鲆?guī)模約為390億美元，2025年將達(dá)560億美元，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2023年全球有超40款藥物涉及專利將到期，F(xiàn)ierce Pharma在2023年3月發(fā)布了今年將失去美國專利權(quán)的10款藥物，均為重磅藥物，包括已連續(xù)十年蟬聯(lián)藥王的Humira。

        而萬邦醫(yī)藥容易讓人“介懷”是的毛利率的下滑，據(jù)其招股書顯示，2020年至2022年主營業(yè)務(wù)毛利率分別為54.34%、50.68%和48.15%，但要弄清楚的是，仿制藥毛利的下滑并不代表市場的萎縮，相反，正如上述分析，仿制藥的市場會越來越大。

        值得一提的是，萬邦醫(yī)藥2020年至2022年綜合毛利率為55.79%、52.71%和50.38%，均略高于行業(yè)可比公司平均值，需要注意的是，行業(yè)綜合毛利率也呈下降趨勢，分別為49.16%、47.63%和46.20%。此外，萬邦醫(yī)藥主營業(yè)務(wù)藥學(xué)研究服務(wù)和臨床研究服務(wù)毛利率均高于同行業(yè)可比公司平均值，且排名靠前。

        其實(shí)“家家有本難念的經(jīng)”，創(chuàng)新藥有“高投入高失敗”的風(fēng)險(xiǎn)，仿制藥因門檻相對較低，自然也就競爭大，利潤低也是情理之中，面對毛利率下滑的大趨勢，仿制藥CRO的出路又在哪里？

Part 3

打破固步自封就是出路

        創(chuàng)新轉(zhuǎn)型已經(jīng)是眾所周知的仿制藥企出路之一，國內(nèi)制藥“一哥”恒瑞醫(yī)藥在這條路上摸爬滾打了數(shù)年且取得階段性成效。

        萬邦醫(yī)藥作為專注于仿制藥的CRO企業(yè)，創(chuàng)新轉(zhuǎn)型也已提上日程，制定了向創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)型的規(guī)劃，在藥學(xué)研究服務(wù)方面，向復(fù)雜仿制藥、改良型新藥、MAH 轉(zhuǎn)化、創(chuàng)新藥開拓業(yè)務(wù);臨床研究服務(wù)方面，搭建了包括組織架構(gòu)、人員儲備、管理體系在內(nèi)的I-IV期臨床研究服務(wù)平臺，并逐步拓展I-IV期臨床研究服務(wù)。

        萬邦醫(yī)藥此次IPO募集資金擬用于的項(xiàng)目中就包括創(chuàng)新藥開發(fā)平臺建設(shè)項(xiàng)目，值得一提的是，萬邦醫(yī)藥研發(fā)技術(shù)人員儲備破高，已由2020年的141人增至2022年的285人，占總?cè)藬?shù)的87.16%。

        誰又規(guī)定CRO不能親自研發(fā)，除了向創(chuàng)新藥CRO轉(zhuǎn)型外，萬邦醫(yī)藥與頤德藥業(yè)、魯銀藥業(yè)、新世紀(jì)藥業(yè)按照40%：20%：20%：20%的比例合作研發(fā)孟魯司特鈉咀嚼片（5mg），且在2022年7月獲批上市，雖然是仿制藥，但這是親自上陣研發(fā)藥物的開端，目前，魯銀藥業(yè)已實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)及銷售，萬邦醫(yī)藥按比例分享權(quán)益的收入將被劃為主營業(yè)務(wù)。

Part 4

小結(jié)

        有創(chuàng)新藥的前行，就不會有仿制藥市場的結(jié)束，且規(guī)模會越來越大，萬邦醫(yī)藥被資本市場的“追逐”或許為仿制藥行業(yè)帶來信心，但也不可掉以輕心，集采之下，仿制藥的發(fā)展環(huán)境還將進(jìn)一步變化，而“玩家”要做的是如何避免被迫出局。

        參考來源

        萬邦醫(yī)藥招股書

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