隱瞞臨床結(jié)果？FDA忍無(wú)可忍

       家長(zhǎng)對(duì)于孩子的考試成績(jī)應(yīng)該有知情權(quán)，無(wú)論分高分低，孩子都應(yīng)該如實(shí)地向家長(zhǎng)匯報(bào)考試成績(jī)。同樣，作為制藥公司的監(jiān)管機(jī)構(gòu)，F(xiàn)DA也有權(quán)要求藥企如實(shí)匯報(bào)臨床試驗(yàn)結(jié)果。

       然而，隨著隱瞞臨床結(jié)果的現(xiàn)象越演越烈，F(xiàn)DA已忍無(wú)可忍。

       臨床結(jié)果不匯報(bào)，違規(guī)者眾

       最近，F(xiàn)DA已經(jīng)第5次發(fā)出通告，將對(duì)那些沒(méi)有把研究結(jié)果發(fā)布到聯(lián)邦政府?dāng)?shù)據(jù)庫(kù)的公司或者臨床試驗(yàn)研究人員進(jìn)行處罰。FDA這一表態(tài)，是他們最近加強(qiáng)執(zhí)法，尤其是緊縮針對(duì)透明度問(wèn)題政策的標(biāo)志。

       研究機(jī)構(gòu)必須匯報(bào)臨床結(jié)果，這是已經(jīng)寫入法規(guī)的事情。2007年，美國(guó)通過(guò)聯(lián)邦法律FDA修正案，要求試驗(yàn)申辦者在招募第一個(gè)人類受試者后的21天內(nèi)，在ClinicalTrials.gov上對(duì)研究進(jìn)行注冊(cè)，并在首要試驗(yàn)結(jié)束后的12個(gè)月內(nèi)向數(shù)據(jù)庫(kù)提交結(jié)果。之后，又在2017年出臺(tái)了一項(xiàng)規(guī)則，加強(qiáng)了FDA對(duì)于臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果報(bào)告的要求。

       雖然法規(guī)條令已然昭示天下，但卻面臨試驗(yàn)申辦者不依從的窘境。

       多年來(lái)，研究人員一直認(rèn)為，如果臨床試驗(yàn)申辦者不公布試驗(yàn)結(jié)果，這將會(huì)阻礙人們更好地了解藥物的作用原理。很顯然，這種阻礙會(huì)對(duì)治療決策和醫(yī)療保健成本產(chǎn)生不利影響。在透明度的問(wèn)題上，由于多家公司未公布他們的臨床結(jié)果，使得這個(gè)矛盾變得愈發(fā)尖銳。

       為什么臨床試驗(yàn)申辦者

       必須向監(jiān)管機(jī)構(gòu)匯報(bào)結(jié)果

       臨床試驗(yàn)申辦機(jī)構(gòu)通常需要向FDA以及其他監(jiān)管機(jī)構(gòu)報(bào)告臨床試驗(yàn)研究結(jié)果，這些臨床結(jié)果的報(bào)告是保持透明度、確保患者安全，及增進(jìn)醫(yī)療產(chǎn)品理解的重要資料。

       依法匯報(bào)臨床結(jié)果，可幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)藥物、生物制品和醫(yī)療器械的安全性和有效性做出明智的決策。

       以下是匯報(bào)臨床結(jié)果的法規(guī)依據(jù)以及相關(guān)規(guī)定：

         •  FDA修正案：美國(guó)2007年FDA修正案規(guī)定，某些臨床試驗(yàn)申辦者和主要研究者必須在ClinicalTrials.gov注冊(cè)，并且報(bào)告這些試驗(yàn)結(jié)果。

         •?  適用的試驗(yàn)：哪些臨床試驗(yàn)的結(jié)果需要向監(jiān)管機(jī)構(gòu)匯報(bào)，這取決于試驗(yàn)類型、研究產(chǎn)品和試驗(yàn)階段。

         •?  結(jié)果報(bào)告：公司必須在規(guī)定的時(shí)間內(nèi)報(bào)告臨床試驗(yàn)的總結(jié)結(jié)果。這些結(jié)果包括主要和次要結(jié)果、不良事件和其他相關(guān)數(shù)據(jù)。

         •?  時(shí)間表：某些試驗(yàn)的總結(jié)結(jié)果，必須在試驗(yàn)主要完成日期后的12個(gè)月內(nèi)進(jìn)行報(bào)告。對(duì)于某些特定的試驗(yàn)，這個(gè)期限可以延長(zhǎng)至24個(gè)月。

         •?  處罰和后果：不遵守報(bào)告要求可能會(huì)導(dǎo)致監(jiān)管行動(dòng)：包括處罰、執(zhí)法行動(dòng)和法律訴訟。不合規(guī)的行為，還會(huì)影響公司未來(lái)與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的互動(dòng)。

         •?  透明度和公共訪問(wèn)：報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果有助于提高透明度，這種透明度有利于研究人員、醫(yī)療保健專業(yè)人員、患者和公眾了解藥物和臨床表現(xiàn)。

         •?  患者安全和科學(xué)誠(chéng)信：報(bào)告結(jié)果對(duì)于患者的安全也至關(guān)重要。它可以幫助監(jiān)管機(jī)構(gòu)識(shí)別潛在的安全問(wèn)題，加深對(duì)于產(chǎn)品的科學(xué)理解。

         •?  出版和醫(yī)學(xué)期刊：除了監(jiān)管報(bào)告外，公司還被鼓勵(lì)在醫(yī)學(xué)期刊上發(fā)表臨床試驗(yàn)結(jié)果，更廣泛地為科學(xué)界做出貢獻(xiàn)。

         •?  全球影響：臨床試驗(yàn)報(bào)告要求不僅限于FDA，它同樣存在于全球許多監(jiān)管管轄區(qū)。

       總而言之，沒(méi)有準(zhǔn)確、及時(shí)地報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果，可能會(huì)對(duì)公司產(chǎn)生法律、監(jiān)管和聲譽(yù)方面的影響，并可能損害臨床研究的整體可信度。

       為什么有些機(jī)構(gòu)

       不匯報(bào)臨床結(jié)果？

       公司不按照監(jiān)管機(jī)構(gòu)的要求報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果，其背后的原因可能是多種多樣的：

         •?  法規(guī)意識(shí)淡薄：有些公司可能沒(méi)有意識(shí)到自己肩負(fù)著匯報(bào)臨床結(jié)果的義務(wù)，在監(jiān)管條例的學(xué)習(xí)方面意識(shí)單薄。

         •?  知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)：公司可能會(huì)擔(dān)心，一旦共享了他們?cè)敿?xì)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，會(huì)導(dǎo)致重要信息的泄露，從而讓競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手深入了解他們的研發(fā)過(guò)程。

         •?  法規(guī)的復(fù)雜性：臨床試驗(yàn)報(bào)告的監(jiān)管環(huán)境可能很復(fù)雜，不同類型的試驗(yàn)和產(chǎn)品有不同的規(guī)則和截止日期。某些制藥公司可能面臨當(dāng)局者迷的困境，所以沒(méi)有及時(shí)匯報(bào)臨床結(jié)果。

         •?  溝通不暢：在某些情況下，公司內(nèi)部之間的溝通不暢，可能會(huì)導(dǎo)致沒(méi)有公布臨床試驗(yàn)結(jié)果。

         •?  資源限制：報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果需要時(shí)間、人員和資源。資源有限的公司可能難以履行報(bào)告義務(wù)，當(dāng)然這屬于一種借口。

         •?  數(shù)據(jù)分析挑戰(zhàn)：公司在分析和解釋臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)可能會(huì)遇到困難，這會(huì)導(dǎo)致報(bào)告結(jié)果的延遲。

         •?  技術(shù)問(wèn)題：技術(shù)困難，例如數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)或軟件問(wèn)題，可能會(huì)阻礙臨床試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告。

         •?  數(shù)據(jù)不完整：如果試驗(yàn)數(shù)據(jù)不完整、缺失或不準(zhǔn)確，會(huì)導(dǎo)致臨床結(jié)果匯報(bào)上的延遲。

         •?  選擇性報(bào)告：公司可能會(huì)選擇性地報(bào)告那些積極或正面的結(jié)果，而忽略負(fù)面或不確定的結(jié)果。這種選擇性的報(bào)告可能會(huì)對(duì)產(chǎn)品的安全性和功效產(chǎn)生偏見影響。

         •?  擔(dān)心負(fù)面影響：某些公司可能擔(dān)心報(bào)告負(fù)面或不確定的試驗(yàn)結(jié)果會(huì)損害其聲譽(yù)、影響其股價(jià)或?qū)ζ溲芯慨a(chǎn)品的前景產(chǎn)生不利影響，因此選擇隱瞞不報(bào)。這和不向家長(zhǎng)匯報(bào)考試成績(jī)的心態(tài)是可以比擬的。

         •?  缺乏激勵(lì)：一些公司可能認(rèn)為報(bào)告負(fù)面或不確定的結(jié)果沒(méi)有實(shí)際意義，特別是那些已經(jīng)中止的項(xiàng)目，把這些數(shù)據(jù)扔進(jìn)故紙堆或許是他們的選擇。

         •?  企業(yè)文化：企業(yè)的文化和價(jià)值觀可以影響其對(duì)透明度和法規(guī)遵從性的承諾。那些不重視透明度的公司可能更容易忽略這方面的法規(guī)要求。

         •?  運(yùn)營(yíng)挑戰(zhàn)：公司領(lǐng)導(dǎo)層的變化、企業(yè)的合購(gòu)或其他組織變化可能會(huì)導(dǎo)致報(bào)告流程中斷。

       執(zhí)法不嚴(yán)，

       FDA的《過(guò)秦論》？

       正所謂“滅六國(guó)者，六國(guó)也”。FDA過(guò)去在透明度這方面沒(méi)有加強(qiáng)執(zhí)法力度，導(dǎo)致了受監(jiān)管的機(jī)構(gòu)對(duì)于FDA的法規(guī)置若罔聞。對(duì)于這種有法不依的現(xiàn)象，一直有很多人呼吁，要求FDA加強(qiáng)他們?cè)诖祟I(lǐng)域的執(zhí)法力度，但FDA似乎有些不為所動(dòng)，直到最近兩年才開始“物極必反“的運(yùn)作。FDA在兩年前開始發(fā)送所謂的“不合規(guī)通知”，截止目前總共發(fā)出了5份這樣的通知。

       FDA的一位發(fā)言人表示，“非常重視對(duì)臨床試驗(yàn)的監(jiān)督，致力于促進(jìn)自愿遵守法律和監(jiān)管要求。迄今為止，F(xiàn)DA已發(fā)布了100多份初步違規(guī)通知(并非都是針對(duì)不公布臨床結(jié)果)，在很大程度上有效地確保了申辦者的自愿合規(guī)。”

       近年來(lái)，對(duì)透明度的關(guān)注引發(fā)了一系列相關(guān)的研究。根據(jù)FDA Trials Tracker的數(shù)據(jù)，在FDA超過(guò)17200項(xiàng)的注冊(cè)試驗(yàn)中，有近24%的臨床試驗(yàn)申辦者尚未報(bào)告他們的臨床結(jié)果。該網(wǎng)站由英國(guó)研究人員創(chuàng)建，旨在密切關(guān)注FDA的表現(xiàn)。該網(wǎng)站估計(jì)，按照這個(gè)數(shù)據(jù)，F(xiàn)DA目前原本可能已做出超過(guò)469億美元的罰款(逾期的項(xiàng)目，每天罰款1萬(wàn)美元)，但他們卻選擇法外開恩，迄今為止并沒(méi)有開出罰單。

       根據(jù)基本藥物大學(xué)聯(lián)盟(UAEM,Universities Allied for Essential Medicines)2021年的一項(xiàng)分析，在收到監(jiān)管機(jī)構(gòu)關(guān)于結(jié)果逾期的初步警告后，超過(guò)90%的制藥商和大學(xué)迅速向ClinicalTrials.gov提供了信息。分析還發(fā)現(xiàn)，申辦者在收到通知后做出回應(yīng)時(shí)間的中位數(shù)僅為三周。此外，UAEM也指出，監(jiān)管機(jī)構(gòu)從未對(duì)此進(jìn)行過(guò)經(jīng)濟(jì)處罰。

       違規(guī)行為，

       面臨怎樣的代價(jià)？

       從理論上來(lái)講，F(xiàn)DA可以對(duì)那些無(wú)視法規(guī)的機(jī)構(gòu)能課以怎樣的處罰：

         •?  警告信：FDA可以向那些沒(méi)有匯報(bào)臨床試驗(yàn)的公司發(fā)出警告信，并具體說(shuō)明公司需要采取的糾正措施。

         •?  罰款：根據(jù)違規(guī)的嚴(yán)重程度和對(duì)公共健康的潛在影響，F(xiàn)DA可以對(duì)未按要求報(bào)告臨床試驗(yàn)結(jié)果的公司處以罰款。

         •?  執(zhí)法行動(dòng)：FDA可以對(duì)一貫不遵守監(jiān)管要求的公司采取執(zhí)法行動(dòng)。這些行動(dòng)可能涉及法律程序，并可能限制公司開展某些活動(dòng)的能力。

         •?  禁令：在更嚴(yán)重的違規(guī)情況下，F(xiàn)DA可能會(huì)尋求法院禁令，以防止公司進(jìn)一步違規(guī)。禁令可能會(huì)限制公司進(jìn)行臨床試驗(yàn)、營(yíng)銷產(chǎn)品或從事其他相關(guān)活動(dòng)的能力。

         •?  公開披露：FDA可能會(huì)公開披露違規(guī)情況，這可能會(huì)導(dǎo)致公司聲譽(yù)受損。該信息可能會(huì)在FDA網(wǎng)站或其他公共傳媒中共享。

         •?  對(duì)監(jiān)管備案的影響：不遵守臨床試驗(yàn)報(bào)告要求，可能會(huì)影響公司的監(jiān)管備案，例如新藥申請(qǐng)。FDA可能會(huì)推遲或拒絕申請(qǐng)，直到公司解決報(bào)告違規(guī)問(wèn)題。

       Ref.

       Silverman,E.In a rare move,FDA threatens to fine a company for failing to report clinical trial results.STAT.16.08.2023.