恒瑞創(chuàng)新藥再出海：打鐵仍需研發(fā)強！

       近年來，國內(nèi)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)競爭處在白熱化的內(nèi)卷之中，出海是許多尋求創(chuàng)新轉(zhuǎn)型的biotech始終是繞不開的路。

       這一兩年，集采導致恒瑞的仿制藥收入斷崖式下跌，醫(yī)保談判使得其創(chuàng)新藥 業(yè)績?nèi)缋渌疂差^，在集采和醫(yī)保談判的陰霾下，恒瑞醫(yī)藥走過陣痛的2022年，面對競爭激烈的國內(nèi)醫(yī)藥市場，恒瑞醫(yī)藥2023肉眼可見在加速“出海”尋找機會。

       國內(nèi)首 款TSLP單抗出海

       8月14日，處于醫(yī)藥反腐旋渦中的恒瑞醫(yī)藥，發(fā)布利好消息。

       根據(jù)恒瑞發(fā)布的公告，宣布日前已與美國One Bio達成協(xié)議，將具有自主知識產(chǎn)權的1類新藥SHR-1905注射液（以下簡稱“SHR-1905”）項目有償許可給 One Bio。其中包括2150萬美元的首付款和為SHR-1905的首 個海外臨床Ⅱ期試驗提供一定數(shù)量的樣品后獲得的350萬美元的近期里程碑付款，后續(xù)研發(fā)及銷售里程碑款最高達10.25億美元，銷售額提成兩位數(shù)。

       圖片來源：恒瑞官網(wǎng)

       關于SHR-1905：半衰期長

       此次出海的SHR-1905是恒瑞自主研發(fā)且具有知識產(chǎn)權的胸腺基質(zhì)淋巴細胞生成素 （TSLP）單克隆抗體，可以阻斷炎癥細胞因子的釋放，抑制下游炎癥信號的傳導，最終改善炎癥狀態(tài)并控制疾病進展。

       SHR-1905于2021年5月獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準開展用于哮喘的臨床試驗，2023年5月獲批開展慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應癥的臨床試驗，目前均處于臨床Ⅱ期。

       根據(jù)恒瑞的宣傳數(shù)據(jù)，SHR-1905經(jīng)過抗體工程改造，半衰期顯著延長，可能達到半年乃至一年注射一次。SHR-1905針對哮喘適應癥，首要終點觀察期為48周，三個給藥組分別給藥2次或4次，即為按照12周或24周一次給藥，給藥2—4支；針對慢性鼻竇炎伴鼻息肉適應癥，首要終點觀察期為24周，三個給藥組均為單次給藥，24周一次給藥，給藥1～2支。

       我們知道，對于自身免疫疾病的藥物，尤其是哮喘這種困擾人群眾多的疾病，延長半衰期具有顯著的臨床意義，SHR-1905有潛力適用于廣泛的重度哮喘。

       關于TSLP單抗：SHR-1905有望同類最 佳

       TSLP是一種針對促炎性刺激（例如肺內(nèi)過敏原、病毒及其他病原體）產(chǎn)生的上皮細胞因子，在氣道炎癥的發(fā)生和持續(xù)中起著關鍵作用。TSLP驅(qū)動下游T2細胞因子的釋放，包括IL-4、IL-5和IL-13，導致炎癥和哮喘癥狀，TSLP也能激活參與非T2驅(qū)動炎癥的多種類型細胞。因此，TSLP在炎癥級聯(lián)反應的早期上游活動已被確定為在廣泛哮喘患者群體中的一個潛在靶點。

       當前，全球范圍內(nèi)只有一款由安進與阿斯利康合作開發(fā)的TSLP單抗Tezspire（tezepelumab）在2021 年12月獲FDA批準上市。

       Tezspire是通過阻斷胸腺間質(zhì)淋巴細胞生成素，在炎癥級聯(lián)反應的頂端發(fā)揮作用，用于治療年齡≥12歲的嚴重哮喘兒科患者和成人患者，也是一款首 創(chuàng)的可持續(xù)顯著降低廣泛重癥哮喘患者群體病情惡化的生物制劑。

       2022年Tezspire在日本和歐盟相繼獲批上市，根據(jù)財報數(shù)據(jù)，2022年Tezspire全球銷售額合計約為1.74億美元；2023年Q1 Tezspire 全球銷售額合計約為1.07億美元。

       國內(nèi)并無TSLP單抗獲批上市，但自Tezspire獲批上市，為哮喘、鼻竇炎等呼吸系統(tǒng)疾病的藥物研究開辟了一個新的方向，國內(nèi)越來越多企業(yè)開始關注并投身TSLP單抗的研發(fā)，目前，國內(nèi)賽道在研項目有安進的Tezspire、正大天晴的TQC-2731、康諾亞/石藥集團的CM326、科倫博泰的SKB378、荃信生物的QX-008-N、博奧信生物的BSI-045B和麥濟生物的MG-ZG122等，除Tezspire在國內(nèi)已進展到臨床Ⅲ期，其余最快也只進展到臨床Ⅱ期，恒瑞的SHR-1905在國內(nèi)的TSLP的研發(fā)是相對領先的。

       在同類競品中，恒瑞在SHR-1905的分子設計上是花了心思的，尤其對比率先上市的Tezspire，SHR-1905是抑制下游炎癥信號的傳導，而Tezspire是在炎癥級聯(lián)反應的頂端發(fā)揮作用，基于差異化的分子設計，SHR-1905半衰期長，有望成為Best-in-class產(chǎn)品，也是國內(nèi)首 款成功出海的TSLP單抗。

       出海新思路：

       牽手小鮮肉，或許能放長線釣大魚

       License-out是一場雙向奔赴的藥物合作之旅。近年來，越來越多國內(nèi)創(chuàng)新藥企廣泛地尋求與海外企業(yè)合作，甚至在藥物開發(fā)早期就達成合作，互利共贏是合作雙方的美好夙愿。

       但是出海路上有風景更有風浪，合作方的選擇無外乎兩種：體量大的醫(yī)藥巨頭和體量小的企業(yè)，而與大的企業(yè)合作并非就萬無一失。

       體量大的MNC經(jīng)常存在管理層的變更、管線與運營重心調(diào)整而重新調(diào)整藥物研發(fā)的優(yōu)先級導致引進項目被限制等等，都有可能成為license-out的變數(shù)。例如，今年以來，已有百濟神州、加科思、基石藥業(yè)、凌科藥業(yè)等多家企業(yè)旗下創(chuàng)新藥的海外開發(fā)及商業(yè)化權益遭海外藥企“退貨”。

       在剛剛過去的7月，就有兩筆較大的License-out夭折。7月4日，加科思發(fā)布公告稱，艾伯維基于資產(chǎn)組合與戰(zhàn)略決策的原因，決定終止與加科思就SHP2抑制劑的全球開發(fā)與商業(yè)化達成的許可合作協(xié)議；7月12日，國內(nèi)創(chuàng)新藥龍頭百濟神州發(fā)布也公告稱，經(jīng)雙方協(xié)議，終止了與諾華就歐司珀利單抗（ociperlimab）在相關國家和地區(qū)的獨家許可權益。

       此次SHR-1905的成功出海，是恒瑞醫(yī)藥今年完成的第二筆海外授權交易。

       今年2月，恒瑞宣布，將旗下EZH2抑制劑SHR2554除大中華區(qū)以外的全球授權，有償許可給Treeline Biosciences（簡稱“Treeline”）。根據(jù)協(xié)議，Treeline將向恒瑞支付1100萬美元的首付款，并將按開發(fā)進度向恒瑞支付累計不超過4500萬美元的開發(fā)里程碑款；進入商業(yè)銷售階段以后，Treeline將根據(jù)實際年凈銷售額，向恒瑞支付累計不超過6.5億美元的銷售里程碑款，這是恒瑞醫(yī)藥2023開年的第一筆海外授權交易。

       縱觀恒瑞今年的兩筆License-out交易，不難發(fā)現(xiàn)合作的企業(yè)并非知名跨國企業(yè)或者國際醫(yī)藥巨頭，而是在相應領域有自己特色的“小而美”企業(yè)。

       恒瑞此次合作的One Bio，是今年剛成立的，但獲得恒瑞青睞是因為其首席執(zhí)行官Khurem Farooq先生（諾華子公司 Gyroscope的前CEO）在業(yè)內(nèi)有20多年的藥物開發(fā)和運營管理經(jīng)驗，在加入 Gyroscope之前，他曾任羅氏子公司Genentech免疫學和眼科業(yè)務部門的高級副總裁，領導過多個免疫學和眼科領域藥物的研發(fā)和商業(yè)化。

       與此同時，One Bio首席戰(zhàn)略官為Anthony Adamis博士，曾于2000年作為Eyetech Pharmaceuticals的共同創(chuàng)始人開發(fā)了首 個獲得美國FDA批準用于眼科疾病的抗V E G F藥物pegaptanib，曾領導過20多種藥物的全球臨床開發(fā)，包括其在Genentech時領導團隊開發(fā)的雷珠單抗以及托珠單抗，總之，管理層的強大免疫領域開發(fā)和商業(yè)化能力正是One Bio的最大引力所在。

       再看恒瑞與Treeline的合作，資料顯示，Treeline是由Josh Bilenker博士（禮來子公司LoxoOncology的前CEO及創(chuàng)始人）和JeffEngelman博士（諾華生物醫(yī)學研究所的前腫瘤全球負責人）聯(lián)合創(chuàng)辦，創(chuàng)始人研發(fā)強項與恒瑞醫(yī)藥授權的EZH2抑制劑SHR2554的契合度較高。

       都說，在出海交易中，授權企業(yè)未來能不能“賺到錢”很大程度上取決于合作方的研發(fā)能力及商業(yè)化能力的給力程度，如此看來，恒瑞2023的兩筆出海交易的合作方的選擇，并非沖動之舉，頗有自己的“小心思”。

       此外，License-out模式靈活、高效，企業(yè)可以依靠首付款+里程碑費用+銷售來獲得利潤，很快補充藥企資金。但恒瑞的這兩筆出海交易，首付款都不高，進入商業(yè)化階段后的銷售里程碑款占大頭，顯然，恒瑞想要的遠非眼下的“蠅頭小利”，而是該產(chǎn)品未來所帶來的廣闊的市場價值，這也促進合作方更加全力以赴去開發(fā)和商業(yè)化授權的產(chǎn)品。

       研發(fā)實力是“鐵打的后盾”

       成功出海有時需要一點點運氣，但最重要的始終是產(chǎn)品核心競爭力。

       產(chǎn)品核心競爭力取決于企業(yè)的核心研發(fā)能力。近十年，恒瑞醫(yī)藥累計研發(fā)投入292億元，位居全國醫(yī)藥行業(yè)前列，即使在近兩年業(yè)績下滑的情況下，恒瑞醫(yī)藥在研發(fā)支出上依舊毫不手軟，2017—2022年，研發(fā)支出由17.59億元快速增長至2022年的63.46億元。2022年研發(fā)投入63.46億元，占營收比重高達29.83%。恒瑞醫(yī)藥長期高額的研發(fā)投入，恒瑞醫(yī)藥儲備了豐富的創(chuàng)新藥管線。

       目前處于NDA及III期的創(chuàng)新藥達十余款，近期IL-17A單抗夫那奇珠單抗注射液、JAK1抑制劑硫酸艾瑪昔替尼片、PCSK9單抗瑞卡西單抗的上市申請相繼獲得受理，預計恒瑞在自免及代謝等領域?qū)⒅饾u進入收獲期，長期成長動力充足。

       或許恒瑞的下一款出海的產(chǎn)品，已在孕育中。

       參考資料：

       1、恒瑞官網(wǎng)、財報

       2、《說說恒瑞出海的TSLP單抗》藍精靈壹號，2023年8月15日

       3、《創(chuàng)新藥大事件｜ 恒瑞醫(yī)藥出海記》金融界上市公司研究院，2023年2月15日