TEAD抑制劑在研進(jìn)展

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作者：費(fèi)翔來(lái)源：藥智網(wǎng)

2023-08-17

最近，河馬通路之父管坤良教授在自然綜述介紹了河馬通路的生物學(xué)背景以及癌癥治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展。

河馬信號(hào)通路（Hippo pathway）是最早在果蠅中鑒定出的一條腫瘤抑制通路，當(dāng)河馬信號(hào)通路發(fā)生異常被關(guān)閉時(shí)會(huì)導(dǎo)致多種癌癥惡化。

YAP和TEAD是河馬信號(hào)通路中兩個(gè)重要的轉(zhuǎn)錄因子，YAP和TEAD的相互作用是河馬信號(hào)通路中一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)節(jié)步驟。

抑制YAP和TEAD的相互作用，是治療癌癥的一種有希望的策略。

最新！TEAD抑制劑研究進(jìn)展

最近，河馬通路之父管坤良教授在自然綜述介紹了河馬通路的生物學(xué)背景以及癌癥治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展。

下圖描述了河馬通路的主要角色之間的關(guān)系：河馬信號(hào)通路由LATS1和LATS2激活，它們通過(guò)磷酸化YAP和TAZ將其保留在細(xì)胞質(zhì)中。

典型的河馬信號(hào)通路示意圖

圖1 典型的河馬信號(hào)通路示意圖

圖片來(lái)源：參考資料1

當(dāng)LATS1和LATS2被抑制時(shí)，YAP和TAZ可以被釋放到細(xì)胞核中，并與TEAD轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。YAP和TAZ是轉(zhuǎn)錄因子，它們通過(guò)與細(xì)胞核中的下游蛋白TEAD轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合來(lái)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。

此圖為我們提供了一個(gè)全面的視圖，對(duì)于理解河馬通路在細(xì)胞增殖、存活和分化中的作用以及它們?cè)诎┌Y中的作用具有重要意義。

YAP–TEAD結(jié)合需要在TEAD的中央口袋中對(duì)半胱氨酸殘基進(jìn)行棕櫚?；╬almitoylation）才能刺激轉(zhuǎn)錄。棕櫚酰化是一種脂質(zhì)修飾，涉及將棕櫚酰基（棕櫚酸的?；└郊拥降鞍踪|(zhì)的半胱氨酸殘基上。棕櫚?；梢杂绊懙鞍踪|(zhì)的折疊、定位和功能。

在YAP中，棕櫚?；谡{(diào)節(jié)蛋白的核定位中起重要作用。當(dāng)YAP被棕櫚酰化時(shí)，它會(huì)被定位到細(xì)胞膜，并在那里發(fā)揮作用。當(dāng)YAP被去棕櫚?；瘯r(shí)，它會(huì)被釋放到細(xì)胞質(zhì)中，并失去活性。

已經(jīng)有許多抑制天然物抑制劑和設(shè)計(jì)出來(lái)的化合物(VT107,VT3989,TED-347,IK-930)來(lái)抑制TEAD棕櫚酰化并最終抑制YAP轉(zhuǎn)錄。

比如VT3989就是一種靶向TEAD棕櫚化口袋的別構(gòu)抑制劑，在惡性間皮瘤和其他攜帶NF2突變的實(shí)體瘤患者中表現(xiàn)出持久抗腫瘤活性和耐受性。

另外YAP–TEAD復(fù)合體有三個(gè)結(jié)合界面（Interface 1,2,3）。利用多肽或者小分子與YAP直接競(jìng)爭(zhēng)TEAD的結(jié)合，抑制YAP的活性就可以阻止YAP–TEAD復(fù)合物的形成比如多肽化合物Super-TDU，peptide 17和金黃三羧酸（aurintricarboxylic acid）阻斷。

當(dāng)前的治療候選藥物主要集中在間接抑制TEAD內(nèi)部的口袋或者直接破壞YAP–TEAD蛋白質(zhì)互動(dòng)表面

圖2 當(dāng)前的治療候選藥物主要集中在間接抑制TEAD內(nèi)部的口袋（比如VT3989）或者直接破壞YAP–TEAD蛋白質(zhì)互動(dòng)表面（比如諾華的IAG933）

圖片來(lái)源：參考資料1

筆者也跟據(jù)文獻(xiàn)和專利，整理了目前TEAD的抑制劑的結(jié)合口袋和化學(xué)結(jié)構(gòu)：

靶向不同口袋的YAP-TEAD的抑制劑代表結(jié)構(gòu)

圖3 靶向不同口袋的YAP-TEAD的抑制劑代表結(jié)構(gòu)（作者制圖）

諾華團(tuán)隊(duì)近幾年連發(fā)了兩篇論文，詳細(xì)介紹了他們?nèi)绾螀⒖糓DM2-P53類似案例合成團(tuán)隊(duì)和計(jì)算機(jī)藥物設(shè)計(jì)團(tuán)隊(duì)通力合作把IC50=267微摩爾的小分子片段優(yōu)化到IC=2納摩爾的臨床化合物的故事：

通過(guò)分析多肽類抑制劑的藥物分子特征和關(guān)鍵的結(jié)合界面相互作用，利用這些信息來(lái)指導(dǎo)小分子化合物的轉(zhuǎn)化。分子動(dòng)力學(xué)模擬分析結(jié)果提供了寶貴的見(jiàn)解，這些見(jiàn)解有助于了解導(dǎo)致化合物系列中效力提高的構(gòu)象動(dòng)力學(xué)和熱力學(xué)因素。

此外，嚴(yán)格的結(jié)合自由能計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)結(jié)果有很好的相關(guān)性，這表明這些方法可以用來(lái)提供定性排序和定量評(píng)估結(jié)合親和力，以指導(dǎo)化學(xué)物質(zhì)設(shè)計(jì)工作。

通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)和CADD輔助設(shè)計(jì)優(yōu)化TEAD抑制劑的故事

圖4 通過(guò)分子動(dòng)力學(xué)和CADD輔助設(shè)計(jì)優(yōu)化TEAD抑制劑的故事

圖片來(lái)源：參考資料2

其中，靶向TEAD-YAP蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)相互作用表面的抑制劑代表化合物Example 174（專利號(hào)：US 20210299100A1）在AACR2023大會(huì)簡(jiǎn)單海報(bào)介紹了臨床一期化合物IAG933（結(jié)構(gòu)應(yīng)該類似圖2中的compound 174）的最新情況：

IAG933通過(guò)直接干擾YAP和TEADs的相互作用來(lái)抑制YAP/TAZ-TEADs PPI。這與目前的其他公司藥物不同（比如Vivace和英硅智藥），它們通過(guò)與TEAD的脂質(zhì)口袋結(jié)合來(lái)抑制YAP/TAZ-TEADs PPI。

IAG933在體外和體內(nèi)均顯示出有效的抗腫瘤活性。它在攜帶NF2功能缺失或表達(dá)TAZ-融合的癌癥模型中顯示出強(qiáng)大的抗腫瘤活性。此外，IAG933還與幾種MAPK/KRAS抑制劑在非Hippo改變的模型中顯示出協(xié)同作用，包括肺、胰腺和結(jié)腸癌?？傮w而言，這些結(jié)果為IAG933在Hippo突變癌癥患者中的單藥治療以及在MAPK依賴性癌癥中的聯(lián)合治療提供了合理的依據(jù)。

挑戰(zhàn)不可能，

TEAD抑制劑研發(fā)難點(diǎn)分析

河馬通路對(duì)YAP/TAZ的調(diào)節(jié)為抑制調(diào)控，其在腫瘤中的作用主要為腫瘤抑制，河馬通路自身作為藥物靶點(diǎn)存在策略不可行性。

直接靶向YAP/TAZ-TEAD相互作用的藥物存在一些挑戰(zhàn)。

例如，維替泊芬和共價(jià)抑制劑等藥物具有毒副作用，并且會(huì)導(dǎo)致脫靶效應(yīng)。多肽藥物比如super-TDU等藥物分子較大，限制了其給藥途徑，并且毒副作用也不清楚。靶向結(jié)合界面3的直接抑制TEAD藥物，如氟滅酸及其共價(jià)抑制劑衍生物，相對(duì)安全成熟，但其具體作用效果及機(jī)制尚不清楚，仍需進(jìn)一步研究。另外文獻(xiàn)中報(bào)道的很多小分子在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和活性很好，但動(dòng)物實(shí)驗(yàn)效果不佳，有公司也因此暫停了TEAD管線的開發(fā)。

在針對(duì)TEAD同族蛋白1，2，3，4的選擇性上小分子藥物設(shè)計(jì)有很大挑戰(zhàn)，比如Ikena公司的臨床一期藥物IK-930是一種Tead1特異性抑制劑，而Vivace的藥物VT3989是一種泛Tead抑制劑。Ikena和Vivace的藥物在臨床試驗(yàn)中都顯示出抗腫瘤活性。然而，Ikena的藥物在猴子試驗(yàn)中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)毒性，而Vivace的藥物在一些患者中引起了蛋白尿、肝酶升高和心肌病。

Ikena首席執(zhí)行官馬克認(rèn)為，Ikena的藥物比Vivace的藥物更有針對(duì)性，因此更安全。然而，直到這兩種藥物都在患者身上生成足夠的數(shù)據(jù)后，才能確定哪種藥物更有效。

TEAD抑制劑全球藥企在研情況