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CPHI制藥在線 資訊 武田Exkivity III期臨床失敗,“難治突變”EGFR Exon20ins 還有哪些藥物可以期待?

武田Exkivity III期臨床失敗,“難治突變”EGFR Exon20ins 還有哪些藥物可以期待?

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作者:微茫  來(lái)源:藥渡Daily
  2023-08-16
近日,武田在公布2023年Q1業(yè)績(jī)的同時(shí),宣布其口服EGFR Exon20ins抑制劑Exkivity一線治療EGFR Exon20ins突變的非小細(xì)胞肺癌的III期EXCLAIM-2試驗(yàn)因無(wú)效而終止。

       近日,武田(Takeda)在公布2023年Q1(2023.4-2023.6)業(yè)績(jī)的同時(shí),宣布其口服EGFR Exon20ins(20號(hào)外顯子插入突變)抑制劑Exkivity (莫博賽替尼,Mobocertinib) 一線治療EGFR Exon20ins突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的III期EXCLAIM-2試驗(yàn)因無(wú)效而終止。

武田Exkivity III期臨床失敗

       圖片來(lái)源:武田2023一季報(bào)

       作為一款靶向EGFR Exon20ins突變的小分子酪氨酸激酶抑制劑(TKI),Mobocertinib于2021年9月獲FDA加速批準(zhǔn),用于治療在含鉑化療治療期間或治療后進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的EGFR Exon20ins突變陽(yáng)性的NSCLC成年患者。

       在2021年ASCO年會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示,EGFR Exon20ins突變陽(yáng)性NSCLC患者的客觀緩解率(ORR)為28%,疾病控制率(DCR)為78%,中位緩解持續(xù)時(shí)間(DoR)為17.5個(gè)月,中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)為7.3個(gè)月,中位總生存期(mOS)為24個(gè)月。安全性與EGFR TKI的已知安全性一致。

       2023年1月,Mobocertinib獲NMPA批準(zhǔn)正式進(jìn)入中國(guó),用于治療含鉑化療期間或之后進(jìn)展且攜帶EGFR Exon20ins突變的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者,成為國(guó)內(nèi)首 個(gè)用于EGFR Exon20ins突變的藥物。

       就在大家對(duì)Mobocertinib一線治療充滿希望時(shí),迎來(lái)Mobocertinib一線治療失敗的消息,那么,靶向EGFR Exon20ins突變的藥物還有哪些值得期待?

       01

       EGFR Exon20ins成藥難在哪?

       EGFR Exon20ins突變是一類EGFR突變的亞型,是繼EGFR19外顯子缺失(19-Del)和21外顯子L858R點(diǎn)突變(21-L858R)兩大常見(jiàn)突變外EGFR的第三大突變。其空間構(gòu)象與野生型EGFR非常相似,還有著相似的結(jié)合模式和表觀親和力,這就導(dǎo)致其安全治療窗很窄,讓開(kāi)發(fā)兼顧療效和安全性的靶向藥物難度驟升。

       EGFR各突變類型所占比例

?EGFR各突變類型所占比例

       來(lái)源:頭豹研究院

       同時(shí),EGFR Exon20ins突變的亞型多達(dá)近100種,要廣泛覆蓋各突變亞型且具有良好耐受性,對(duì)于分子結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)提出了極高的挑戰(zhàn)。

       在臨床上,一代、二代、三代EGFR TKI藥物對(duì)EGFR Exon20ins突變基本都無(wú)效。一項(xiàng)針對(duì)全球32項(xiàng)研究的匯總分析顯示,無(wú)論TKI治療、化療或免疫治療,臨床獲益均有限,即便采取化療聯(lián)合TKI,ORR也只有27.5%,意味著超過(guò)70%的患者對(duì)現(xiàn)有療法沒(méi)有響應(yīng)。

       很長(zhǎng)時(shí)間以來(lái),由于缺乏有效的靶向藥物,EGFR Exon20ins突變?cè)谡麄€(gè)EGFR突變家族中一直籍籍無(wú)名,直到2021年。

       這一年,F(xiàn)DA先后審批通過(guò)了埃萬(wàn)妥單抗(Amivantamab,JNJ-6372)和前面提到的Mobocertinib作為EGFR Exon20ins突變患者的后線治療選擇,同年被寫入NCCN指南。

       埃萬(wàn)妥單抗作為一款人源化EGFR-Met雙特異性抗體,是首 個(gè)挑戰(zhàn)EGFR Exon20ins 突變的雙特異性抗體,于2021年5月獲FDA批準(zhǔn)上市,用于治療鉑類化療后進(jìn)展的EGFR Exon20ins突變的NSCLC患者。

       在針對(duì)EGFR Exon20ins突變NSCLC患者開(kāi)展的I/II期開(kāi)放標(biāo)簽、多中心臨床研究中,結(jié)果顯示,中位隨訪19.2個(gè)月時(shí),ORR為37%,DOR為12.5個(gè)月,中位PFS為6.9個(gè)月,中位OS達(dá)到23個(gè)月。各亞組中均顯示出一致的活性,無(wú)論患者的既往治療類型以及對(duì)既往鉑類化療的應(yīng)答情況均獲益。安全性方面,最常見(jiàn)的不良事件是皮疹(89%)、輸液相關(guān)反應(yīng)(67%)和甲溝炎(45%)。

       總體而言,埃萬(wàn)妥單抗對(duì)于鉑類化療經(jīng)治的EGFR Exon20ins突變NSCLC患者具有良好的療效和持久的緩解,并且安全耐受。

       臨床在研EGFR Exon20ins突變藥物

       目前,針對(duì)EGFR Exon20ins突變的在研藥物主要分成兩大類:一大類是大分子單克隆抗體類藥物,靶向EGFR蛋白胞外區(qū)域阻斷EGFR信號(hào)通路,如埃萬(wàn)妥單抗;一類是小分子TKI類,靶向EGFR蛋白胞內(nèi)激酶區(qū),如Mobocertinib等。臨床上有多款藥物開(kāi)發(fā)靶向EGFR Exon20ins突變的適應(yīng)癥。

       部分在研EGFR Exon20ins突變藥物

部分在研EGFR Exon20ins突變藥物

       來(lái)源:藥渡數(shù)據(jù)

       舒沃替尼

       舒沃替尼(DZD9008,Sunvozertinib)是江蘇迪哲醫(yī)藥研發(fā)的一款口服、針對(duì)多種EGFR突變亞型的高選擇性酪氨酸激酶抑制劑,主要針對(duì)攜帶EGFR Exon20ins突變的晚期NSCLC患者。舒沃替尼具有更好的靶點(diǎn)選擇性,對(duì)野生型EGFR實(shí)現(xiàn)了3~10倍的選擇性。這使得舒沃替尼在臨床上有望獲得更高的安全窗,降低抑制野生型EGFR導(dǎo)致的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

       在2023ASCO年會(huì)上,迪哲醫(yī)藥公布了舒沃替尼攻克EGFR Exon20ins突變的兩項(xiàng)研究成果。在首 個(gè)關(guān)鍵研究WU-KONG6的更新結(jié)果顯示,在既往化療失敗的EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC患者中,經(jīng)獨(dú)立影像評(píng)估委員會(huì)(IRC)確認(rèn)的ORR達(dá)60.8%。同時(shí),另一項(xiàng)海內(nèi)外I/II期研究的匯總分析顯示,在臨床試驗(yàn)II期推薦劑量(RP2D劑量,300mg一天一次)下,舒沃替尼一線單藥治療EGFR Exon20ins突變型晚期NSCLC的最 佳客觀緩解率(BoR)高達(dá)77.8%。

迪哲醫(yī)藥公布了舒沃替尼攻克EGFR Exon20ins突變的兩項(xiàng)研究成果

來(lái)源:https://conferences.asco.org/am/abstracts

       為進(jìn)一步確認(rèn)舒沃替尼一線治療EGFR Exon20ins突變患者的療效,迪哲醫(yī)藥還開(kāi)啟了評(píng)估該產(chǎn)品對(duì)比含鉑化療一線治療EGFR Exon20ins突變型NSCLC的全球多中心III期研究(WU-KONG28)。

       YK-029A

       YK-029A是浦合醫(yī)藥開(kāi)發(fā)的一款針對(duì)EGFR Exon20ins突變的小分子抑制劑,是奧希替尼類似藥。在2023ASCO公布的I期臨床數(shù)據(jù)顯示:73.1%患者達(dá)到部分緩解(PR),19.2%患者達(dá)到疾病穩(wěn)定(SD),7.7%患者疾病進(jìn)展。 經(jīng)確認(rèn)的ORR為73.1%(95%CI 52.21%-99.43%),mPFS為9.3個(gè)月(95%CI 5.85個(gè)月-NE),DCR為92.3%(95%CI 74.87%-99.05%),DOR為7.5個(gè)月(95%CI 3.75個(gè)月-NE),12 個(gè)月生存OS率為83.1%(95%CI 47.17%-95.53%)。

       YK-029A已被CDE擬納入突破性治療品種,用于一線治療EGFR Exon20ins晚期NSCLC。

       YK-029A 試驗(yàn)結(jié)果

YK-029A 試驗(yàn)結(jié)果

       圖片來(lái)源:參考來(lái)源5

       Zipalertinib

       Zipalertinib(CLN-081)可選擇性地靶向作用于 EGFR Exon20ins突變,同時(shí)避過(guò)野生型EGFR細(xì)胞。

       I/II期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,Zipalertinib在帶有EGFR Exon20ins突變的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者中展示出良好的抗腫瘤活性和可接受的安全性。在73例參與劑量遞增部分研究的患者中,所有劑量水平的ORR達(dá)到了38.4%。

       今年8月3日,再鼎醫(yī)藥合作伙伴Taiho Pharmaceuticals啟動(dòng)了一項(xiàng)Zipalertinib聯(lián)合化療一線治療EGFR Exon20ins突變NSCLC患者的III期REZILIENT3臨床試驗(yàn)。

再鼎醫(yī)藥合作伙伴Taiho Pharmaceuticals啟動(dòng)了一項(xiàng)Zipalertinib聯(lián)合化療一線治療EGFR Exon20ins突變NSCLC患者的III期REZILIENT3臨床試驗(yàn)

       圖片來(lái)源:ClinicalTrials.gov

       EGFR Exon20ins對(duì)各類現(xiàn)有的EGFR抑制劑均不敏感,是非常難治的EGFR突變亞型,預(yù)后較差,被業(yè)內(nèi)認(rèn)為是EGFR靶點(diǎn)的最后堡壘。針對(duì)EGFR Exon20ins突變的一線治療主要以化療為主,通常選擇培美曲塞聯(lián)合鉑類化療,或者化療聯(lián)合貝伐珠單抗。近年來(lái),隨著新藥的不斷問(wèn)世,Exon20ins突變逐漸由籍籍無(wú)名到長(zhǎng)風(fēng)破浪。期待未來(lái)有更多靶向藥物獲批,EGFR Exon20ins早日迎來(lái)精準(zhǔn)治療時(shí)代。

       參考來(lái)源

       Bai, Q., Wang, J., Zhou, X., EGFR exon20 insertion mutations in non–small cell lung cancer: Clinical implications and recent advances in targeted therapies, Cancer Treatment Reviews Cancer Treatment Reviews (2023), doi: https://doi.org/10.1016/j.ctrv.2023.102605.

       Mobocertinib May Offer Effective, Safe Treatment in NSCLC with EGFR Exon 20 Insertion Mutation | IASLC.

       李汶倩,白日蘭,崔久嵬.驅(qū)動(dòng)基因陽(yáng)性肺癌腦轉(zhuǎn)移患者的靶向治療進(jìn)展[J].中國(guó)肺癌雜志,2019,22(11):719-726.

       Zhou C,Ramalingam S,Li B,et al.Mobocertinib in NSCLC with EGFR exon 20 insertions:results from the EXCLAIM and pooled platinum-pretreated patient populations.J Thorac Oncol2021;16:S108.

       Safety and preliminary efficacy of YK-029A, a novel EGFR TKI, in patients with advanced NSCLC harboring ex20ins, T790M or rare mutations. 2023 ASCO,poster 9031.

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