從利拉魯肽、度拉糖肽到司美格魯肽：鐵打的GLP-1營盤，流水的「藥王」

       GLP-1，也稱為胰高血糖素樣肽1，是人體自身分泌的一種物質(zhì)，具有降糖減重作用，因為其出色的減肥效果而備受關(guān)注，然而由于它半衰期短、易降解等特性，不宜直接用作藥物。后續(xù)經(jīng)過研發(fā)人員對GLP-1進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，也成功上市了很多GLP-1類藥物，即GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）。

       艾塞那肽是第一款獲FDA批準(zhǔn)上市的短效GLP-1RA，一日給藥兩次。然而，由于它的半衰期太短，氨基酸序列與人類GLP-1的差異大，可能導(dǎo)致人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生特異性抗體，所以并沒有占領(lǐng)太多市場。

       利拉魯肽是由諾和諾德研發(fā)的每日一次注射給藥的人源性GLP-1受體激動劑，于2010年被FDA批準(zhǔn)上市。直到2018年，利拉魯肽一直是GLP-1RA領(lǐng)域的王 者，2019年利拉魯肽已經(jīng)快占到全球市場銷售額的40%，而短效藥艾塞那肽和利司那肽的份額已經(jīng)少到可以忽略不計。

       利拉魯肽的銷冠位置被度拉糖肽終結(jié)，度拉糖肽是由禮來研發(fā)的長效制劑，一周給藥一次，于2014年被FDA批準(zhǔn)上市，2019年度拉糖肽被NMPA批準(zhǔn)上市后，銷售額急劇上升，在2020年銷售額超過利拉魯肽登上冠軍寶座。

       然而好景不長，度拉糖肽的銷冠還沒坐多久就被司美格魯肽終結(jié)，司美格魯肽在頭對頭試驗中打敗了度拉糖肽和利拉魯肽，得益于肥胖癥的獲批2022年司美格魯肽各種形式銷售額總和突破百億美元，成為GLP-1類藥王。近期諾和諾德發(fā)布半年報，三款司美格魯肽產(chǎn)品上半年共計銷售92.2億美元，全年有望突破200億美元，增長速度驚人。

       不過，禮來首 款獲批的GLP-1/GIP受體雙重激動劑替爾泊肽實力非凡，在頭對頭試驗中打敗了司美格魯肽，近期禮來公布的財報里顯示替爾泊肽第二季度銷售額高達(dá)9.8億美元，上半年銷售額高達(dá)15.48億美元，放量可謂迅速，未來有望成為下一任GLP-1類藥王。

       獲批上市的GLP-1類藥物

       胰高血糖素樣肽1（GLP-1）是一種30或31個氨基酸長的肽激素，主要由腸道L細(xì)胞分泌。其受體GLP-1R在胰 腺中主要表達(dá)在胰島β細(xì)胞中，此外還廣泛表達(dá)在胃、小腸、心臟、腎 臟、肺及大腦等組織。

       一開始發(fā)現(xiàn)GLP-1在2型糖尿病中具有許多潛在的有益作用，如降低胰高血糖素濃度、提高胰島素敏感性、減慢胃排空速率、增加飽腹感和降低游離脂肪酸濃度等（圖1）[1]。然而，天然GLP-1的治療效果受到其非常短半衰期和快速降解的限制。

       圖1. GLP-1在人體中的作用

       為了改善GLP-1的成藥性質(zhì)，后續(xù)人們通過不同手段開發(fā)新型的GLP-1類似物即GLP-1RA，目前有十幾種GLP-1RA獲批上市，在國內(nèi)就有8種GLP-1RA獲批上市，包括短效/速效制劑貝那魯肽、艾塞那肽和利司那肽以及長效制劑利拉魯肽、艾塞那肽微球、度拉糖肽和司美格魯肽注射液（圖2）。

       表1. 獲批上市的GLP-1RA

       第一代藥王：利拉魯肽

       利拉魯肽是諾和諾德研發(fā)的一種人GLP-1的類似物，通過在肽前體位置26處的賴氨酸殘基上連接帶有谷氨酸間隔物的C-16脂肪酸（棕櫚酸）和位置34處用精氨酸代替賴氨酸改造而得，與人GLP-1同源性達(dá)到97%，可作為GLP-1受體激動劑（圖2）。

       圖2. 利拉魯肽的結(jié)構(gòu)（深紅色是人類GLP-1蛋白原有的氨基酸），來源：rxlist網(wǎng)站

       利拉魯肽半衰期為13小時，26處賴氨酸殘基上連接的脂肪酸側(cè)鏈，可以使利拉魯肽抵抗二肽基肽酶4（DPP-4）酶降解、與白蛋白緊密結(jié)合，體內(nèi)半衰期顯著延長，還可以使利拉魯肽分子在注射部位自交聯(lián)成七聚體，從而延緩其釋放，使其作用時間可長達(dá)接近24小時，每天皮下注射一次并且可在任意時間注射，與進(jìn)餐無關(guān)。

       利拉魯肽于2009年7月首先在歐盟上市，2010年在美國上市，用于治療2型糖尿病，在美國商品名為Victoza；2011年進(jìn)入中國市場，商品名為諾和力。

       目前只有兩款GLP-1類藥物獲批肥胖癥適應(yīng)癥，包括利拉魯肽注射液（3.0 mg）和司美格魯肽注射液（2.4 mg），利拉魯肽（3.0 mg）是全球第一個被美國FDA（2014年）和歐洲EMA（2015年）批準(zhǔn)用于減重的GLP-1RA，商品名Saxenda，主要適用于身體質(zhì)量指數(shù)（BMI，又稱體重指數(shù)）≥ 30 kg/m2的患者，或是BMI ≥ 27 kg/m2同時伴有并發(fā)癥的患者。

       利拉魯肽由于是人源性GLP-1類似物，且給藥周期比艾塞那肽長，上市后銷售額穩(wěn)步上升。2017年8月，利拉魯肽進(jìn)入國家醫(yī)保目錄，奠定了其在中國的市場基礎(chǔ)，直到2018年，利拉魯肽一直是GLP-1RA領(lǐng)域的王 者，但是從2019年開始利拉魯肽降糖藥Victoza銷售額開始下降，主要是受到度拉糖肽和司美格魯肽的沖擊影響。

       圖3. 利拉魯肽降糖藥Victoza和減肥針Saxenda的銷售額對比

       第二代藥王：度拉糖肽

       度拉糖肽是由禮來研發(fā)的將GLP-1多肽與抗體Fc片段融合形成的，于2014年首次在美國上市，是一款長效GLP-1受體激動劑，每周給藥一次（圖4）[2]。2019年2月，度拉糖肽在中國獲批上市，商品名為度易達(dá)，適用于成人2型糖尿病患者的血糖控制，包括單藥以及接受****和/或磺脲類藥物治療血糖仍控制不佳的患者。

       圖4. 度拉糖肽作用示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       度拉糖肽于2020年2月還被FDA批準(zhǔn)用于治療心血管疾病或存在多種心血管風(fēng)險因素的2型糖尿病成人患者，降低主要不良心血管事件（MACE）發(fā)生風(fēng)險。

       2023年1月，禮來在國內(nèi)申報了度拉糖肽聯(lián)合胰島素治療成人2型糖尿病的新適應(yīng)癥，基于度拉糖肽聯(lián)合胰島素治療的3期AWARD-CHN3研究，達(dá)到主要終點和所有關(guān)鍵次要終點。

       度拉糖肽自2014年獲得FDA批準(zhǔn)以來，市場份額擴張迅速，2018年銷售額約32億美元，已經(jīng)接近GLP-1王牌產(chǎn)品利拉魯肽。2019年，度拉糖肽全球銷售額達(dá)到41.3億美元，為全球GLP-1銷售冠軍，占其市場份額39%，并位列全球藥品銷售額TOP100榜第19位，2022年銷售額達(dá)到74.4億美元，但是銷售額還是被司美格魯肽超越了（圖5）。

       圖5. 2017-2022年度拉糖肽銷售額數(shù)據(jù)

       第三代藥王：司美格魯肽

       司美格魯肽以天然人GLP-1分子為基礎(chǔ)，把第8位丙氨酸替換成α-氨基丁酸和第34位賴氨酸替換成精氨酸，同時在第26位賴氨酸通過間隔基連接C18脂肪二酸側(cè)鏈。經(jīng)過改造，司美格魯肽實現(xiàn)了可抵抗DPP-4降解、與白蛋白緊密結(jié)合、體內(nèi)半衰期顯著延長，實現(xiàn)每周給藥1次，同時保留了高達(dá)94%的GLP-1氨基酸序列同源性結(jié)構(gòu)特征，具有較好的安全性（圖6）。

       圖6. 司美格魯肽的結(jié)構(gòu)

       司美格魯肽是諾和諾德繼利拉魯肽后上市的第二款GLP-1R激動劑，也是繼利拉魯肽后全球第二款獲得肥胖和2型糖尿?。═2DM）雙適應(yīng)癥的GLP-1R激動劑。

       司美格魯肽有注射液和口服制劑兩種劑型，司美格魯肽注射液分別于2017年和2021年被FDA（商品名Ozempic）和NMPA（商品名諾和泰）批準(zhǔn)用于治療2型糖尿??；司美格魯肽口服藥（商品名Rybelsus）于2019年9月獲得FDA批準(zhǔn)，用于2型糖尿病患者的血糖控制，成為全球首 個獲批的口服GLP-1藥物。2021年，司美格魯肽注射液Wegovy被FDA批準(zhǔn)用于成人肥胖癥。

       在一項司美格魯肽和度拉糖肽的頭對頭臨床試驗（SUSTAIN7）研究結(jié)果中顯示，在低劑量和高劑量下，司美格魯肽在改善血糖控制和減輕體重方面，使更多的2型糖尿病患者能夠達(dá)到有意義的血糖目標(biāo)和體重減輕臨床目標(biāo)，具有相似的安全性（圖7）[3]。

       圖7. 司美格魯肽和度拉糖肽的頭對頭臨床試驗結(jié)果

       司美格魯肽現(xiàn)在是諾和諾德的明星產(chǎn)品，它的減肥針Wegovy更是被世界首富馬斯克在推特上推薦過，曾一度賣脫銷，供不應(yīng)求。在減肥領(lǐng)域，諾和諾德推出過利拉魯肽注射液（Saxenda）和司美格魯肽注射液（Wegovy）兩款產(chǎn)品，在一項頭對頭試驗中，司美格魯肽的減肥效果顯著優(yōu)于利拉魯肽。在平均基線體重為104.5 kg的肥胖患者中，經(jīng)過68周治療后，司美格魯肽患者的平均體重下降17.1%，顯著優(yōu)于利拉魯肽組患者體重下降6.6%的幅度。

       司美格魯肽自上市以來，銷售額急劇上升，去年注射型、口服型降糖藥以及減肥針三種劑型司美格魯肽銷售額首次突破百億美元。近期，諾和諾德發(fā)布半年報：

       Ozempic銷售額為417.41億丹麥克朗（61.9億美元），同比增長58%；

       口服制劑Rybelsus銷售額為83.44億丹麥克朗（12.4億美元），同比增長97%；

       Wegovy的銷售額為120.81億丹麥克朗（18億美元），同比增長超過367%（圖8）。

       圖8. 司美格魯肽的銷售額

       下一代藥王：替爾泊肽

       替爾泊肽（tirzepatide，Mounjaro）是由禮來研發(fā)的首 款獲批的GIP/GLP-1受體雙重激動劑，是一個39個氨基酸長的多肽分子，經(jīng)過對天然的GIP上20位的賴氨酸中，增加了一個20碳的脂肪酸和替換2和13位上的精氨酸為2-氨基異丁酸（Aib）修飾而得，阻礙DPP-4降解以及能更好地和白蛋白結(jié)合延長半衰期，其半衰期大致為5天（圖9）。

       圖9. GIP、GLP-1和替爾泊肽結(jié)構(gòu)

       替爾泊肽于2022年5月被FDA批準(zhǔn)用于改善2型糖尿病（T2D）成人患者的血糖控制，它是一種長效制劑，每周皮下注射給藥一次。并且替爾泊肽于2022年10月19日被FDA授予用于治療伴有體重相關(guān)共病的肥胖或超重成人患者快速通道資格（FTD）。

       在替爾泊肽與司美格魯肽的頭對頭試驗中（NCT03987919)，替爾泊肽表現(xiàn)出了比司美格魯肽更為優(yōu)秀的降糖和減重能力[4]。

       試驗結(jié)果顯示分別使用5mg、10mg和15mg替爾泊肽糖化血紅蛋白水平與基線的估計平均變化為?2.01%、?2.24%和?2.30%，司美格魯肽則為-1.86%。5 mg、10 mg和15 mg替爾泊肽組，體重減輕幅度大于1mg司美格魯肽組，分別為：0.15%，0.39 %和0.45%（圖10）。

       圖10. NCT03987919試驗結(jié)果

       7月27日，禮來公布了替爾泊肽的SURMOUNT-3和SURMOUNT-4兩項試驗結(jié)果。在SURMOUNT-3研究中，參與者經(jīng)過12周的強化生活方式干預(yù)，使用替爾泊肽實現(xiàn)了21.1%的平均體重減輕，從研究進(jìn)入開始在84周內(nèi)總共平均體重減輕了26.6%。SURMOUNT-4研究中，參與者在36周的替爾泊肽導(dǎo)入期內(nèi)體重減輕了21.1%，在52周的持續(xù)治療期間體重減輕了6.7%，在88周內(nèi)總平均體重減輕了26.0%。

       替爾泊肽在獲批上市不到半年里，銷售額已超2億美元，2022年銷售額達(dá)到4.83億美元。近期禮來發(fā)布2023年第二季度財報顯示，替爾泊肽銷售額大漲，上半年銷售額達(dá)到15.48億美元，放量迅速有望成為下一代GLP-1類藥王。

       小     結(jié)

       GLP-1類藥物因其優(yōu)秀的降糖減重效果而被廣泛關(guān)注，從2005年的艾塞那肽至今已接近20年時間里，GLP-1類藥物在糖尿病和肥胖癥中的應(yīng)用越來越多，占比越來越高。“藥王”也經(jīng)歷了好幾代，從利拉魯肽到度拉糖肽再到司美格魯肽，雖然替爾泊肽在一項頭對頭試驗中打敗了司美格魯肽，但是它想取代司美格魯肽還有很長一段路要走。司美格魯肽不僅有注射型降糖藥，也有口服型降糖藥，不過口服型降糖藥是每日一次給藥。替爾泊肽是注射給藥，目前只獲批了糖尿病這一適應(yīng)癥，司美格魯肽還在研發(fā)口服減肥藥，相對于減肥針來說，口服減肥藥更為患者接受。

       GLP-1“藥王”的桂冠一直是在禮來和諾和諾德之間競爭，下一次易主不知道是否又會易到禮來家？

       參考資料：

       1.Deborah Hinnen, Glucagon-Like Peptide 1 Receptor Agonists for Type 2 Diabetes, Diabetes Spectr. 2017 Aug;30(3):202-210.

       2.Joseph Nowell, Eleanor Blunt and Paul Edison, Incretin and insulin signaling as novel therapeutic targets for Alzheimer’s and Parkinson’s disease, Molecular Psychiatry (2023) 28:217 – 229

       3.Richard E Pratley, Vanita R Aroda, Ildiko Lingvay, et.al, Semaglutide versus dulaglutide once weekly in patients with type 2 diabetes (SUSTAIN 7): a randomised, open-label, phase 3b trial, Lancet Diabetes Endocrinol 2018

       4.Juan P. Frias, M.D., Melanie J. Davies, M.D., Julio Rosenstock, M.D., Federico C. Perez Manghi, M.D., Laura Fernandez Lando, M.D., Brandon K. Bergman, Pharm.D., Bing Liu, Ph.D., Xuewei Cui, Ph.D., and Katelyn Brown, Pharm.D., Tirzepatide versus Semaglutide Once Weekly in Patients with Type 2 Diabetes, N Engl J Med 2021;385:503-15.