IL-2烏龍事件背后，Nektar能否起死回生？

       8月7日，Nektar Therapeutics宣布，其前合作伙伴禮來對雙方合作開發(fā)的白細(xì)胞介素2（IL-2）療法Rezpegaldesleukin（NKTR-358，REZPEG)的臨床數(shù)據(jù)統(tǒng)計有誤，錯誤數(shù)據(jù)來自禮來公司進(jìn)行的兩項關(guān)于REZPEG的Ib期特應(yīng)性皮炎適應(yīng)癥以及銀屑病的臨床研究。

來源：NEKTAR官網(wǎng)

       REZPEG

       REZPEG是Nektar通過高聚物偶聯(lián)技術(shù)設(shè)計而來的IL-2偶聯(lián)物。一般來說，傳統(tǒng)IL-2半衰期只有1-2個小時，而REZPEG通過將阿地白介素氨基酸序列與PEG片段進(jìn)行化學(xué)偶聯(lián)，半衰期得到顯著延長，每個月只需注射1-2次。REZPEG可以選擇性地促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）在體內(nèi)的增殖與激活，以治療自身免疫性疾病患者。

       2017年7月，禮來以4億美元的總交易額引進(jìn)REZPEG的全球權(quán)益。但是后續(xù)REZPEG的研發(fā)接連失敗，今年4月禮來將該藥退回，并將REZPEG臨床研究的原始數(shù)據(jù)歸還給Nektar。

       Nektar拿到原始數(shù)據(jù)后，第一時間聘請了一家獨立的統(tǒng)計公司對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，得出了新的結(jié)果，并且其中一些結(jié)果與禮來公布的結(jié)果有所差異。

       烏龍事件始末

       此次臨床結(jié)果差距較大的主要在以特應(yīng)性皮炎（AD）為適應(yīng)癥的24μg/kg劑量組REZPEG上。禮來在2022年歐洲皮膚性病學(xué)會（EADV）上披露的數(shù)據(jù)顯示，AD患者在服用12周的12μg/kg 和24μg/kg劑量的REZPEG后，在降低濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（EASI）評分上分別改善了53%和66%，安慰劑組為49%，當(dāng)時禮來宣稱，兩個劑量組沒有明顯優(yōu)于安慰劑。

       但是Nektar的校正數(shù)據(jù)表明，與安慰劑相比，患者接受24μg/kg劑量的REZPEG治療12周后，EASI評分改善了83%（p=0.002），此外，經(jīng)Nektar重新分析計算后，EASI-75（即皮損面積及嚴(yán)重程度指數(shù)較基線改善75%以上）比例從29%上升至41%。與之前報道的錯誤數(shù)據(jù)相比，患者在接受REZPEG治療后顯示出了更快、更明顯的EASI評分下降。與安慰劑組之間有顯著的統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.002）。與此同時，在12周的REZPEG治療后，無需其它藥物額外治療，REZPEG的療效也能維持36周。

       來源：NEKTAR官網(wǎng)

       在另一項適應(yīng)癥銀屑病上，禮來在2022 EADV上公布的數(shù)據(jù)顯示，24μg/kg劑量組的PASI評分（銀屑病皮損程度評分）改善為40%，Nektar重新分析計算為44%。

       禮來公布的PASI-50（PASI評分較基線改善至少50%的患者比例）和PASI-75分別為26%和11%，而經(jīng)Nektar重新分析計算后分別為32%和21%，不過新數(shù)據(jù)仍然未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義。

       來源：NEKTAR官網(wǎng)

       從以上矯正后的數(shù)據(jù)來看，REZPEG在治療AD上具有非常大的潛力，Nektar表示，有望在今年10月之前將AD適應(yīng)癥推進(jìn)到IIb期臨床研究。

       禮來在與Nektar的書面溝通中證實了上述錯誤。據(jù)Fierce Biotech報道，Nektar已向禮來提起訴訟，指控其破壞了REZPEG的前景。

       屢戰(zhàn)屢敗的Nektar能走出泥潭嗎？

       在IL-2療法的開發(fā)上，Nektar曾經(jīng)歷過多次失敗。公司開發(fā)了NKTR-214和NKTR-358兩款I(lǐng)L-2療法，其中NKTR-214是Nektar開發(fā)的第一款I(lǐng)L-2藥物。2018年，BMS以36億美元與Nektar達(dá)成交易，旨在共同開發(fā)NKTR-214聯(lián)用Opdivo或Opdivo+Yervoy在多種類型腫瘤中的治療潛力，NKTR-214是一款偏向性IL-2R激動劑。它是經(jīng)過工程化改造而來的免疫刺激性IL-2細(xì)胞因子前藥，由平均與六個PEG鏈偶聯(lián)的IL-2組成，旨在通過結(jié)合與CD8+ T細(xì)胞和NK細(xì)胞激活和擴(kuò)增相關(guān)的IL-2Rβγ受體而不結(jié)合抑制免疫的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞IL-2Rαβγ受體起到抗腫瘤作用。

       在一線治療黑色素瘤的早期研究中，NKTR-214的客觀緩解率（ORR）為52.6%，但在NKTR-214聯(lián)合Opdivo治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的III期研究中，NKTR-214+Opdivo相對于Opdivo單藥在無進(jìn)展生存期（PFS）、總生存期（OS）、ORR等臨床指標(biāo)上無療效優(yōu)勢。

       在NKTR-214+Opdivo治療腎細(xì)胞癌（RCC）和膀胱癌的兩項臨床研究中，結(jié)果仍然失敗。此后，Nektar又相繼公布了4項NKTR-214臨床試驗失敗的結(jié)果。

       由此，公司決定終止NKTR-214項目的研發(fā)，并且進(jìn)行了70%的大裁員，隨后向PureTech Health尋求合并的邀約也被對方拒絕，再加上后期與禮來合作的終止，Nektar四面楚歌。目前，Nektar幾乎到了生死存亡的關(guān)頭。盡管此次烏龍事件使Nektar在IL-2管線上看到一絲曙光，但畢竟NKTR-358目前尚處于I期臨床研究，后續(xù)療效和安全性如何，還需要打一個大大的問號。

       IL-2靶點研發(fā)進(jìn)展

       IL-2是一種重要的免疫細(xì)胞生長 因子，在先天性和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的維持和穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮著不可或缺的作用。在被抗原呈遞細(xì)胞激活后，效應(yīng)T細(xì)胞（Teffs）會產(chǎn)生IL-2，這反過來又會促進(jìn)多種淋巴細(xì)胞群的生成或增殖，包括效應(yīng)和記憶T細(xì)胞、自然殺傷（NK）細(xì)胞和Tregs。

       IL-2具有雙重活性，其表達(dá)水平較高時能夠結(jié)合親和力較低的二聚體IL-2Rβγc，后者由CD4+和CD8+T細(xì)胞以及NK細(xì)胞表達(dá)，這一過程能誘導(dǎo)T細(xì)胞增殖并發(fā)揮抗腫瘤作用；IL-2表達(dá)水平較低時則會優(yōu)先結(jié)合高親和力的三聚體IL-2Rαβγc，后者主要由具有免疫抑制作用的Tregs細(xì)胞表達(dá)。因此，IL-2既可應(yīng)用于抗腫瘤領(lǐng)域又可應(yīng)用于自身免疫疾病領(lǐng)域。

       從臨床進(jìn)展來看，IL-2在抗腫瘤領(lǐng)域的開發(fā)度更高。目前全球已有5款I(lǐng)L-2藥物獲批上市，但均為重組IL-2，這類藥物毒副作用大而且半衰期較短，因此臨床應(yīng)用受限。鑒于該缺陷，目前新開發(fā)的IL-2藥物主要通過修飾IL-2來降低毒 性并延長起效時間。

       從工程化IL-2全球進(jìn)展來看，安進(jìn)，艾伯維、賽諾菲、Citius等企業(yè)均有布局；而國內(nèi)企業(yè)也不甘示弱，恒瑞、信達(dá)、君實、先聲藥業(yè)和邁威生物等企業(yè)紛紛加入。

       AMG592

       安進(jìn)的AMG592（Efavaleukin alfa）是一款靶向IL-2的Fc突變體融合蛋白。它將攜帶特定突變的IL-2與抗體的Fc端融合在一起，構(gòu)成的融合蛋白不但具有更長的半衰期，而且傾向與高親和力受體相結(jié)合。這讓它能夠促進(jìn)Treg細(xì)胞的增生，從而恢復(fù)自身免疫疾病患者的免疫平衡。

       2020年，安進(jìn)啟動了一項研究以評估該療法在系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）中的療效和安全性，最終因療效不達(dá)預(yù)期終止研究。不過安進(jìn)將繼續(xù)在潰瘍性結(jié)腸炎的中期試驗中評估AMG592的療效。

AMG592簡介

來源：安進(jìn)官網(wǎng)

       CUG-252

       艾伯維/Cugene的CUG-252是一款潛在的同類最 佳Treg選擇性IL-2突變蛋白，旨在選擇性地激活和擴(kuò)增免疫抑制性Treg細(xì)胞，同時降低其他IL-2受體表達(dá)細(xì)胞上不需要的IL-2活性，以治療自身免疫性疾病。臨床前研究中，CUG252展示出強(qiáng)大的抗炎和抗抗體產(chǎn)生功效，顯著提高了治療指數(shù)，而且耐受性良好。目前CUG252正在針對健康受試者進(jìn)行I期臨床試驗。

       SAR444245

       賽諾菲的SAR444245（曾名為THOR707）是一款PEG修飾的IL-2療法，它通過在IL-2蛋白與CD25結(jié)合的界面上引入非天然氨基酸，將PEG鏈精準(zhǔn)連接在IL-2表面，阻斷IL-2與CD25的結(jié)合。目前SAR444245在多項II期臨床試驗中接受檢驗，與PD-1抑制劑或其它抗癌療法聯(lián)用，治療多種不同的癌癥類型。

SAR444245簡介

來源：賽諾菲官網(wǎng)

       SHR-1916

       恒瑞的SHR-1916是一款PEG修飾和位點突變的IL-2分子，可以通過激活JAK1/JAK3/STAT5信號通路，促進(jìn)CD8+ T和NK細(xì)胞增殖，發(fā)揮抗腫瘤作用。2020年底，恒瑞收到NMPA核準(zhǔn)簽發(fā)的《藥物臨床試驗批準(zhǔn)通知書》，批準(zhǔn)SHR-1916開展晚期惡性腫瘤的臨床試驗，目前正在I期臨床研究階段。

       Anti-HSA-IL-2Nα系列

       君實生物于2020年9月，與Anwita Biosciences簽署協(xié)議，獲得后者Anti-HSA-IL-2Nα系列產(chǎn)品，這是Anwita公司自主研發(fā)的IL-2的系列產(chǎn)品，此類產(chǎn)品以該公司擁有的AWT-P1790為基礎(chǔ)，去除CD25結(jié)合力，進(jìn)一步優(yōu)化CD122結(jié)合力，且利用Anti-HSA納米蛋白延長體內(nèi)半衰期，這一系列的改善使之成為下一代高效、低毒的IL-2產(chǎn)品。

       為此，君實生物將向Anwita公司支付200萬美元首付款，及將根據(jù)研發(fā)及商業(yè)化進(jìn)度向Anwita公司支付累計不超過8600萬美元的里程碑付款。

       此次Nektar對NKTR-358臨床數(shù)據(jù)的糾正，為IL-2領(lǐng)域研發(fā)帶來了新的提振。雖然Nektar Therapeutics的未來仍充滿很大的不確定性，但現(xiàn)在已有多種策略改造IL-2，未來將為抗腫瘤和自免領(lǐng)域帶來新的治療方法。也希望NKTR-358能夠助力深耕IL-2的Nektar Therapeutics早日扭轉(zhuǎn)乾坤。

       結(jié)     語

       此次Nektar對NKTR-358臨床數(shù)據(jù)的糾正，為IL-2領(lǐng)域研發(fā)帶來了新的提振。雖然Nektar Therapeutics的未來仍充滿很大的不確定性，但現(xiàn)在已有多種策略改造IL-2，未來將為抗腫瘤和自免領(lǐng)域帶來新的治療方法。也希望NKTR-358能夠助力深耕IL-2的Nektar Therapeutics早日扭轉(zhuǎn)乾坤。

       參考來源

       https://ir.nektar.com/news-releases/news-release-details/nektar-announces-promising-new-and-corrected-rezpegaldesleukin.

       Hernandez et al. Engineering IL-2 for immunotherapy of autoimmunity and cancer. Nature Reviews Immunology, https://doi.org/10.1038/s41577-022-00680-w.

       http://www.cninfo.com.cn/new/disclosure/detail?stockCode=01877&announcementId=1208516195&orgId=gfbj0833330&announcementTime=2020-09-30.

       Kolios, A.G.A., Tsokos, G.C. & Klatzmann, D.Interleukin-2 and regulatory T cells in rheumatic diseases. Nat RevRheumatol (2021). https://doi-org-443--bjmu.99rl.xyz/10.1038/s41584-021-00707-x.