過(guò)去幾年，一路高歌猛進(jìn)的K藥，讓默沙東開心之余，也有不小的擔(dān)憂。畢竟，誰(shuí)都躲不過(guò)專利懸崖，K藥也不例外。
因此，默沙東必須未雨綢繆，積極布局未來(lái)。在ADC還沒(méi)有眼下如此火熱之際，默沙東已經(jīng)入局。
2020年9月，默沙東與Seagen達(dá)成合作協(xié)議，引進(jìn)了后者的ADC藥物ladiratuzumab vedotin（LV）。
彼時(shí)，LV在三陰性乳腺癌領(lǐng)域已經(jīng)展現(xiàn)出一定潛力，默沙東對(duì)其興趣極其濃厚。這一點(diǎn)，通過(guò)雙方合作的條款就能窺探一二：
首付款6億美金，投資款10億美金，還有最高26億美金的里程碑款。
只是，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域，最大的確定性就是不確定性。很遺憾，默沙東這次下注，可能難以獲得超額回報(bào)。
日前，Seagen在最新的財(cái)報(bào)中表示，LV的優(yōu)先級(jí)別下降。換句話說(shuō)，LV的前景可能沒(méi)有想象中那么美好。
的確如此，在對(duì)外的表述中，Seagen也表示，競(jìng)爭(zhēng)格局變化，LV的挑戰(zhàn)難度加大了。
那么，這背后究竟發(fā)生了什么？這，又給我們帶來(lái)哪些啟示呢？
默沙東的陽(yáng)謀
對(duì)于默沙東來(lái)說(shuō)，引進(jìn)LV的目的不言而喻，加強(qiáng)K藥的競(jìng)爭(zhēng)力。
LIV-1屬于鋅轉(zhuǎn)運(yùn)體ZIP超家族，是一個(gè)跨膜蛋白，在乳腺癌細(xì)胞系被鑒定為一種雌激素誘導(dǎo)基因。除了乳腺癌，還在胰 腺、前列腺、黑色素瘤、宮頸癌和子宮癌中檢測(cè)到。
LV則是一種以LIV-1為靶點(diǎn)的創(chuàng)新ADC，可以通過(guò)干擾微管生成的機(jī)制殺死癌細(xì)胞。在三陰性乳腺癌領(lǐng)域，LV已經(jīng)展現(xiàn)了初步潛力。
一項(xiàng)早期針對(duì)既往接受股二線治療的轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌患者的實(shí)驗(yàn)中，LV 1.25mg/kg劑量組的29例患者ORR為35%。
當(dāng)時(shí)，在有效治療手段欠缺的三陰性乳腺癌領(lǐng)域，這一數(shù)字已然不差。實(shí)際上，LV在單藥之外，還有聯(lián)用的潛力。
其與免疫治療聯(lián)合給藥，可通過(guò)LV誘導(dǎo)的免疫原性細(xì)胞死亡產(chǎn)生互補(bǔ)和協(xié)同效應(yīng)，從而形成有利于增強(qiáng)抗 PD-(L)1 活性的腫瘤微環(huán)境。
換句話說(shuō)，K藥與其聯(lián)手有望形成1+1大于2的效果。這也在早期的部分?jǐn)?shù)據(jù)中得到了證實(shí)。
LV與K藥聯(lián)合一線治療三陰性乳腺癌的探索性研究早就已經(jīng)開展，比較參考性的有SGNLVA-002，KY-721。
在KY-721中，兩者聯(lián)合顯示了極強(qiáng)的戰(zhàn)斗力，在26例患者中的ORR達(dá)到了54%。不過(guò)，在人數(shù)規(guī)模更大的SGNLVA-002中，表現(xiàn)相對(duì)拉胯，66名患者的ORR為35%。
但不管怎么說(shuō)，LV與K藥聯(lián)用仍有潛力。那么，為什么如今Seagen又對(duì)其預(yù)期越來(lái)越低了呢？
被時(shí)代洪流沖垮
答案是，被時(shí)代的洪流沖垮。
創(chuàng)新藥大航海時(shí)代，技術(shù)的革新速度超乎所有藥企預(yù)料，LV與K藥聯(lián)合療法也遭遇了這一問(wèn)題。在三陰性乳腺癌領(lǐng)域，以ADC為代表的競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手層出不窮。
首先，就是大魔王DS8201。由于旁觀者效應(yīng)的存在，DS8201對(duì)HER-2低表達(dá)人群也有顯著的效果，因此能夠覆蓋部分三陰性乳腺癌群體。根據(jù)臨床數(shù)據(jù)，針對(duì)三陰性乳腺癌患者，DS8201能夠帶來(lái)顯著的生存獲益：
在一項(xiàng)針對(duì)58個(gè)人的研究中，ORR達(dá)到50.7%，PFS 為8.5個(gè)月，mOS達(dá)到18.3個(gè)月。
很顯然，這一數(shù)據(jù)讓LV與K藥的聯(lián)合療法顯得有些不夠看。實(shí)際上，競(jìng)爭(zhēng)者不只是DS8201，還包括其它ADC療法，TROP-2 ADC同樣是一個(gè)有競(jìng)爭(zhēng)力的選手。
Trop-2是由323個(gè)氨基酸組成的36kD的多肽，屬于單次跨膜蛋白，由疏水性前導(dǎo)肽、細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域、一個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)域、一個(gè)胞質(zhì)尾部組成。
在不少惡性腫瘤中，如胰 腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等，Trop-2都處于高表達(dá)狀態(tài)。據(jù)《nature》上的一篇研究，在乳腺癌中Trop-2中高表達(dá)率達(dá)83%。
這也使得，Trop-2 ADC同樣是一款針對(duì)乳腺癌的極為理想的靶點(diǎn)。的確如此，全球首 款Trop-2 ADC Trodelvy的首 發(fā)適應(yīng)癥就是三陰性乳腺癌。
Trodelvy的mTNBC適應(yīng)癥的獲批是基于ASCENT研究數(shù)據(jù)，使用Trodelvy組的ORR（客觀緩解率）為35%，化療組僅為5%。這也意味著，超1/3患者接受Trodelvy的治療有效。
而實(shí)際上，Trodelvy并不完 美，當(dāng)前Trop-2 ADC的迭代還在繼續(xù)。第一三共的Trop-2 ADC在TNBC患者隊(duì)列早期臨床中，展現(xiàn)了43%的ORR。
另外，包括B7-H4 ADC等藥物，也均在三陰性乳腺癌領(lǐng)域展現(xiàn)了極為突出的治療潛力?；蛟S，就是這些不斷更新的臨床數(shù)據(jù)，沖擊了Seagen的自信心。
Seagen對(duì)外界媒體表示，因?yàn)樾炉煼ǖ恼Q生，標(biāo)準(zhǔn)變得越來(lái)越高，LV可能不夠競(jìng)爭(zhēng)力。默沙東也表示，正在終止這項(xiàng)研發(fā)計(jì)劃。
此前被寄予厚望的LV，前景正越來(lái)越暗淡。
時(shí)代的變與不變
LV的遭遇，難免讓人唏噓。畢竟，它并沒(méi)有做錯(cuò)什么。在Seagen對(duì)外的口徑中：LV已經(jīng)展現(xiàn)了療效，并且安全性也相對(duì)可控。
雖然這只是早期數(shù)據(jù)，但已經(jīng)超越了大部分ADC選手。至少，在正常情況下，它還有繼續(xù)向前的潛力。
而在ADC領(lǐng)域，最典型的翻車事件，莫過(guò)于藥物設(shè)計(jì)出了問(wèn)題，看似邏輯嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕忸}思路，有時(shí)候可能只是“死胡同”。
即便如此，LV的倒下，未嘗不是創(chuàng)新藥行業(yè)發(fā)展的一個(gè)縮影。
我們正處于一個(gè)全新的技術(shù)大航海時(shí)代，眾多藥企可能做到一些從前不可能做到的事情。典型如ADC掀起的變革，重塑著很多疾病的治療手段，同時(shí)也將重塑很多家藥企。
顛覆與被顛覆始終在發(fā)生。實(shí)際上，不僅是LV，具有顛覆LV可能的Trop-2 ADC，未嘗不是被顛覆者。在HR+/HER2-乳腺癌領(lǐng)域，DS8201也在沖擊著Trop-2 ADC的地位。
這進(jìn)一步提醒藥企，無(wú)論在大航海時(shí)代你們將創(chuàng)造什么，真正需要做的是，全力以赴奔跑，不要慢慢走。
因?yàn)椋阃鶡o(wú)法知道自己正處在哪一種情況，只有保持奔跑，才能大程度避免被顛覆的悲劇。
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