曾經(jīng)的溶瘤病毒?“明星”開掉CEO、COO 裁員清算：Oncorus的出現(xiàn)又離開

       2023年6月1日，Oncorus發(fā)表聲明，因面臨籌集額外資本和當(dāng)前市場狀況等壓力，公司董事會已批準(zhǔn)裁員，包括CEO、COO、CMO等約55人，基本上是公司的全部員工，裁員預(yù)計(jì)將于2023年8月完成。同時(shí)聲明中還表示，公司目前現(xiàn)金和預(yù)計(jì)的現(xiàn)金流，將不足以支撐公司運(yùn)營到2023年第三季度之后[1]。

       6月7日，Oncorus向納斯達(dá)克提交文件，董事會已一致批準(zhǔn)公司的解散和清算計(jì)劃。

       圖1. Oncorus股價(jià)K線圖，來源：雪球

       6月8日，納斯達(dá)克回復(fù)Oncorus，裁員和解散計(jì)劃意味著公司將是一個(gè)“空殼”，其股票應(yīng)該于6月20日停止在股票市場上交易。目前，Oncorus股價(jià)已跌去99.54%，市值不到110萬美元。從冉冉升起的新星，到裁員、清算退市，這個(gè)溶瘤病毒領(lǐng)域曾經(jīng)的“明星”沒能跨過七年之癢，就此隕落。

       何為溶瘤病毒？

       病毒具有抗腫瘤的潛力在20世紀(jì)初便被發(fā)現(xiàn)，但是直到20世紀(jì)60年代才被科學(xué)家正式進(jìn)行深入研究和開發(fā)。目前，對于溶瘤病毒（oncolytic virus，OV）的定義是指自然界現(xiàn)有或通過基因改造，可以感染裂解腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到溶瘤作用的DNA或RNA病毒。溶瘤病毒療法則是借助溶瘤病毒特異性、選擇性地靶向腫瘤細(xì)胞，在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制組裝導(dǎo)致細(xì)胞裂解，裂解后釋放大量子代病毒，同時(shí)相關(guān)細(xì)胞因子刺激機(jī)體免疫反應(yīng)，對其他腫瘤細(xì)胞甚至遠(yuǎn)端病灶展開攻擊的一種腫瘤治療手段[2]。

       當(dāng)前，用于腫瘤治療的溶瘤病毒已有數(shù)十種，根據(jù)是否經(jīng)過人為修飾可分為兩大類，一類是野生型或自然變異弱病毒株，表現(xiàn)特征為自然狀態(tài)下未經(jīng)人為改造或多次傳代后毒 性顯著減弱，如呼腸弧病毒（reovirus）、新城疫病毒（newcastle disease virus，NDV）和流行性腮腺炎病毒（mumps virus）；另一類則是基因改造病毒株，通過對病毒關(guān)鍵的功能性基因進(jìn)行刪除或插入外源治療性基因，獲得符合預(yù)期的基因改造病毒，包括腺病毒（adenovirus，Ad）、牛痘病毒（vaccinia virus，VV）和單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）等[3]。為了達(dá)到更有效的腫瘤殺傷效果，相對于高裂解潛能，科學(xué)家更加關(guān)注研究設(shè)計(jì)出能夠激發(fā)更強(qiáng)免疫反應(yīng)的溶瘤病毒。

       溶瘤病毒可以通過以下途徑介導(dǎo)抗腫瘤作用：

       一是病毒分子通過腫瘤細(xì)胞高度表達(dá)的特異性受體進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，從而選擇性地在腫瘤細(xì)胞內(nèi)復(fù)制擴(kuò)增，引發(fā)細(xì)胞裂解；

       二是伴隨著腫瘤細(xì)胞裂解，腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigen，TAA）大量釋放，進(jìn)而激活抗腫瘤免疫應(yīng)答；

       三是通過釋放刺激性細(xì)胞因子和趨化因子，來逆轉(zhuǎn)具有免疫抑制性的腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME），進(jìn)而促進(jìn)免疫細(xì)胞向TME浸潤，使其狀態(tài)由免疫抑制轉(zhuǎn)變成免疫激活，也就是將免疫學(xué)上的“冷腫瘤”轉(zhuǎn)化為“熱腫瘤”[4][5][6]。

       截至2023年4月，全球ClinicalTrials注冊的溶瘤病毒相關(guān)臨床研究已超過100項(xiàng)[7]，大部分已進(jìn)入臨床試驗(yàn)期，其中17種藥物在中國開展臨床試驗(yàn)。但是截至目前僅有4款溶瘤病毒產(chǎn)品獲批上市。

       表1. 全球已上市的溶瘤病毒產(chǎn)品

       Oncorus高光的前半生

       Oncorus——僅從名字上就能看出來，這是一家與溶瘤病毒（oncolytic virus）息息相關(guān)的公司，專注于溶瘤病毒療法的開發(fā)和改造。Oncorus創(chuàng)立于2015年，彼時(shí)伴隨著FDA批準(zhǔn)的第一款溶瘤病毒療法上市，溶瘤病毒研發(fā)大幕剛剛拉起，各家大廠開始在這一賽道競相布局。

        •  2016年12月，百時(shí)美施貴寶以5000萬美元預(yù)付金，及8.86億美元的里程碑款項(xiàng)與PsiOxus Therapeutics達(dá)成合作協(xié)議，獲得后者溶瘤病毒候選藥NG-348的全球商業(yè)許可。

        •  2017年10月，艾伯維宣布與專注研究溶瘤病毒免疫療法的Turnstone Biologics達(dá)成全球性研發(fā)合作協(xié)議，獲得旗下3款溶瘤病毒藥物的獨(dú)家開發(fā)權(quán)。

        •  2018年2月，默沙東以3.94億美元收購了同樣是專注于研究開發(fā)溶瘤病毒療法的Viralytics。

       可以說Oncorus的誕生恰逢其時(shí)，不僅如此，Oncorus的創(chuàng)始人是生物技術(shù)領(lǐng)域資深人物Mitchell Finer。Mitchell Finer是基因治療領(lǐng)域知名公司藍(lán)鳥生物（Bluebird Bio）的前CSO、腫瘤領(lǐng)域著名投資機(jī)構(gòu)MPM Capital的董事總經(jīng)理。此外，他還曾在多家細(xì)胞療法、基因療法和再生醫(yī)學(xué)公司擔(dān)任創(chuàng)始人、首席執(zhí)行官或董事會成員，如Avalanche Biotechnologies、Elevate Bio、Cell Genesys等公司。

       初創(chuàng)時(shí)期的Oncorus可謂占盡天時(shí)地利人和，發(fā)展迅猛，在不到5年的時(shí)間完成了A、B輪融資（如表2所示），總計(jì)1.37億美元。并且于2020年10月2日，成功在納斯達(dá)克上市，發(fā)行價(jià)為15美元，募集資金約8000萬美元。隨后的時(shí)間里，Oncorus股價(jià)曾一度超越35美元/股，公司市值接近10億美元。

       不僅股價(jià)一路高走，Oncorus還得到了業(yè)界認(rèn)可和大佬的垂青。

        •  2016年，Oncorus入選美國知名行業(yè)媒體Fierce Biotech's 2016最受追捧的15家創(chuàng)新藥企，意味著其創(chuàng)新技術(shù)或平臺對于未來藥物研發(fā)具有風(fēng)向標(biāo)意義。

        •  次年，BioSpace評選的2017年全美最 具前途的20家新興生物制藥公司中，Oncorus再次榜上有名。

        •  2020年，默沙東向Oncorus拋出橄欖枝，針對晚期和/或復(fù)發(fā)性皮膚、皮下或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)實(shí)體瘤患者，與其達(dá)成臨床試驗(yàn)合作協(xié)議，評估Oncorus核心藥物ONCR-177與抗PD-1 Keytruda（可瑞達(dá)，帕博利珠單抗）I期聯(lián)合治療效果。

       綜上，雖然此時(shí)Oncorus還無上市產(chǎn)品，且暫無營收處于虧損狀態(tài)，但不影響其成為溶瘤病毒賽道當(dāng)之無愧的“明星”。

       表2. Oncoru獲融資情況

       但是，Oncorus這樣的高光時(shí)刻并沒有維持多久，進(jìn)入2021年公司股價(jià)就開始一路下跌。分析下來原因如下：一方面公司研發(fā)進(jìn)展緩慢，所有管線均處于早期，最快的也僅是I期臨床；另一方面，公司自成立起一直沒有營業(yè)收入，年年處于虧損狀態(tài)；而最為致命的，可能是曾被寄予厚望的產(chǎn)品臨床研究數(shù)據(jù)不盡如人意，直接被砍。

       Oncorus的研發(fā)管線

       圖2. Oncorus研發(fā)管線[8]

       截至2023年7月，Oncorus官網(wǎng)上顯示公司還保留3條研發(fā)管線，分別是改良溶瘤病毒管線——ONCR-719；以及剩余兩條合成病毒管線：ONCR-021、ONCR-788。但其實(shí)除了以上3條管線，Oncorus還曾擁有ONCR-177，同樣也是改良溶瘤病毒管線，但已于2022年11月被砍。

       被砍掉的ONCR-177

       ONCR-177是一種1型單純皰疹病毒（HSV-1），用于治療黑色素瘤、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌和三陰性乳腺癌等實(shí)體瘤。除保留溶瘤活性外，ONCR-177還攜帶了五個(gè)免疫調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)基因，IL-12、FLT3L、CCL4、抗PD-1以及抗CTLA-4。

       2020年7月，默沙東與Oncorus達(dá)成合作協(xié)議將為其提供Keytruda，評估ONCR-177與Keytruda聯(lián)合用藥的抗腫瘤活性。2021年1月，Oncorus在Cancer Immunology Research雜志上公布了ONCR-177的臨床前數(shù)據(jù)，在四種腫瘤模型（A20、MC38、CT26和B16F10N1）中均證明具有抗腫瘤效果，并且聯(lián)合PD-1免疫療法能夠增強(qiáng)ONCR-177的全身性抗腫瘤活性。

       2021年11月，Oncorus在癌癥免疫治療協(xié)會（SITC）第36屆年會上公布了ONCR-177的多中心開放標(biāo)簽I期臨床研究數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在劑量爬坡中ONCR-177耐受性良好，沒有劑量限制性毒 性，沒有出現(xiàn)大于3級的不良反應(yīng)。8例患者使用II期推薦劑量（4x108 PFU in 4 mL）單藥治療4周后，1例患者PR（部分緩解），1例SD（疾病穩(wěn)定），6例PD（疾病進(jìn)展）（如表3所示）?？赡苁菦]有達(dá)到預(yù)期的臨床治療效果，該數(shù)據(jù)公布后當(dāng)日公司股價(jià)下跌45.49%。

       就在外界期待ONCR-177與Keytruda聯(lián)合用藥及進(jìn)一步臨床數(shù)據(jù)披露時(shí)，2022年11月30日，Oncorus宣布終止ONCR-177的后續(xù)研發(fā)，重新調(diào)整公司研發(fā)方向，同時(shí)裁員20%，剩余員工將專注ONCR-21的臨床開發(fā)。就這樣，曾被公司寄予厚望的拳頭產(chǎn)品最終倒在了I期臨床。

       表3. 8例患者治療效果

       ONCR-719

       ONCR-719原名ONCR-GBM，同樣是1型單純皰疹病毒，用于治療膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌癥。ONCR-719靶向GBM特異性高表達(dá)的EGFR/EGFRvIII，攜帶了四個(gè)免疫調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)基因，IL-12、抗PD-1、15-PGDH以及一種新型巨噬細(xì)胞調(diào)節(jié)-Fc增強(qiáng)型抗體，旨在逆轉(zhuǎn)GBM的免疫抑制性腫瘤微環(huán)境，并使用Oncorus臨床驗(yàn)證的microRNA衰減策略來抑制ONCR-719在正常細(xì)胞中的復(fù)制。

       2022年11月18日，Oncorus在神經(jīng)腫瘤學(xué)會（SNO）第27屆年會上公布了ONCR-719的最新臨床前數(shù)據(jù)，亮點(diǎn)包括：

       ①利用EGFR/EGFRvIII作為受體，增強(qiáng)了ONCR-719對GBM的靶向性；

       ②四種免疫調(diào)節(jié)因子可增強(qiáng)T細(xì)胞的招募和激活，并靶向腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制性巨噬細(xì)胞和骨髓細(xì)胞；

       ③靶向EGFR/EGFRvIII、溶瘤活性以及重組表達(dá)的免疫調(diào)節(jié)因子，增強(qiáng)了ONCR-719在原位GBM模型中的抗腫瘤效果；

       ④在對HSV-1敏感的小鼠進(jìn)行顱內(nèi)注射時(shí)，ONCR-719與未減毒毒株相比，表現(xiàn)出大于50,000倍的耐受性窗口。

       ONCR-021 & ONCR-788

       除上述兩種改良單純皰疹病毒溶瘤病毒管線，剩下的另外兩條管線為合成病毒，ONCR-021和ONCR-788。2022年10月，Oncorus在Nature Communications發(fā)表了題為：Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer的研究論文。論文表明公司研究團(tuán)隊(duì)通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）載體包裹遞送溶瘤病毒RNA基因組（vRNA），可以在規(guī)避中和抗體的影響下，有效解決溶瘤病毒重復(fù)靜脈給藥的局限性，在多種癌癥模型中發(fā)揮出顯著抗腫瘤功效，從而提高了溶瘤病毒的治療潛力[9]。

       圖3. Oncorus合成病毒技術(shù)路線

       ONCR-021和ONCR-788正是運(yùn)用了這一技術(shù)，ONCR-021是包裹柯薩奇病毒A21（CVA21）基因組，用于治療非小細(xì)胞肺癌、肝細(xì)胞癌、透明細(xì)胞腎細(xì)胞癌、黑色素瘤，原本預(yù)計(jì)在2023年年中向FDA提交IND申請；ONCR-788是包裹塞尼卡谷病毒（SVV）基因組，用于治療小細(xì)胞肺癌、前列腺癌，以及其他神經(jīng)內(nèi)分泌癌癥，原本預(yù)計(jì)將在ONCR-021之后提交IND申請。

       溶瘤病毒發(fā)展制約風(fēng)險(xiǎn)

       從溶瘤病毒發(fā)現(xiàn)到目前僅有4款獲批上市產(chǎn)品，以及Oncorus的裁員解散中不難看出，溶瘤病毒的開發(fā)前景仍充滿挑戰(zhàn)，僅從機(jī)制上就有一些難題需要解決：

       一是由于實(shí)體腫瘤中存在如內(nèi)皮細(xì)胞、異常的淋巴和血管網(wǎng)絡(luò)以及細(xì)胞外基質(zhì)的致密層等物理障礙，限制了病毒的傳遞和對腫瘤部位的有效滲透；

       二是溶瘤病毒藥物目前主要以局部給藥（瘤內(nèi)注射）為主，系統(tǒng)性給藥技術(shù)（如靜脈注射）尚不成熟，可能會出現(xiàn)病毒在體內(nèi)器官局部堆積，難以起效等問題，而瘤內(nèi)注射需要全身抗腫瘤反應(yīng)才能對非注射部位有效，從而限制了治療范圍；

       三是腫瘤處于TME中，可以逃脫免疫監(jiān)視、迅速增殖并向其他部位轉(zhuǎn)移，在溶瘤病毒到達(dá)腫瘤部位后，如何在TME中保持感染活性，并避免被清除也是面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)；

       最后是溶瘤病毒本身存在的潛在風(fēng)險(xiǎn)，病毒基因是否會與正常體細(xì)胞基因組整合，以及是否會引發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴。

       鑒于上述難點(diǎn)堵點(diǎn)，目前臨床證據(jù)表明單一溶瘤病毒療法暫時(shí)還不能達(dá)到理想的治療效果，而與化療、放療或免疫檢查點(diǎn)聯(lián)合用藥臨床數(shù)據(jù)表現(xiàn)突出。結(jié)合未來腫瘤免疫療法的主流研究方向是腫瘤免疫聯(lián)合療法，溶瘤病毒正好可以通過加強(qiáng)腫瘤對免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)抑制劑、CAR-T細(xì)胞等免疫治療方法的反應(yīng)率，使其稱為聯(lián)合治療策略中的理想對象。

       結(jié)   語

       創(chuàng)新藥研發(fā)本就是一個(gè)充滿不確定性、不斷嘗試失敗的過程。特別是在早期階段的創(chuàng)新藥項(xiàng)目，風(fēng)險(xiǎn)非常大，成功率很難判斷，充滿諸多未知。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2022年生物制藥業(yè)務(wù)收入全球排名前10的藥企砍掉的研發(fā)管線就超過50項(xiàng)，跨國藥企都在積極“瘦身”，更別說小型初創(chuàng)藥企。

       可以說Oncorus的失敗案例不是第一個(gè)，也決不會是最后一個(gè)。

       參考資料：

       [1] https://investors.oncorus.com/node/8146/pdf

       [2] Russell S J , Peng K W .Viruses as anticancer drugs[J].Trends in Pharmacological Sciences, 2007, 28(7):326-333.

       [3] Russell J S,Peng KW,Bellj C.Oncolytic virotherapy[J].Nature Biotechnol,2012,30(7):658-670.

       [4] L H K,J F K,Andrew Z. Oncolytic viruses: a new class of immunotherapy drugs.[J]. Nature reviews. Drug discovery,2016,15(9).

       [5] Russell J S,Barber N G. Oncolytic Viruses as Antigen-Agnostic Cancer Vaccines[J]. Cancer Cell,2018,33(4).

       [6] Mikhail B,W E R,Kelly K, et al. Understanding the tumor immune microenvironment (TIME) for effective therapy.[J]. Nature medicine,2018,24(5).

       [7] https://register.clinicaltrials.gov

       [8] https://www.oncorus.com/pipeline/

       [9] Kennedy E , Denslow A , Hewett J ,et al.Development of intravenously administered synthetic RNA virus immunotherapy for the treatment of cancer[J].Nat Commun 13, 5907 (2022).