新藥項(xiàng)目立項(xiàng)，可以犯幾次錯(cuò)？

       新藥項(xiàng)目主動(dòng)終止，對(duì)企業(yè)來(lái)說(shuō)，可謂壯士斷腕。

       勝者先勝而后求戰(zhàn)，敗者先戰(zhàn)而后求勝。

       這句話對(duì)于“投資大、風(fēng)險(xiǎn)高、周期長(zhǎng)”的新藥項(xiàng)目立項(xiàng)和開(kāi)發(fā)尤其重要。

       近年來(lái)，因研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整、市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)、臨床效果等原因主動(dòng)終止的新藥項(xiàng)目屢見(jiàn)不鮮。

       01

       國(guó)內(nèi)「主動(dòng)終止」臨床項(xiàng)目分析

       根據(jù)《中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志》中《我國(guó)主動(dòng)終止藥物臨床試驗(yàn)情況分析》一文對(duì)國(guó)內(nèi)新藥注冊(cè)研究分析，統(tǒng)計(jì)結(jié)果如下（截至2021年底）：

       1）我國(guó)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)共登記15602項(xiàng)藥物臨床試驗(yàn)，其中試驗(yàn)狀態(tài)為主動(dòng)終止的臨床試驗(yàn)共計(jì)198項(xiàng)，約占總登記項(xiàng)目的1.3%；

       2）從試驗(yàn)分期來(lái)看：生物等效性試驗(yàn)67項(xiàng)（占比33.8%），其后依次是Ⅲ期52項(xiàng)（占比26.3%），Ⅰ期41項(xiàng)（占比20.7%），Ⅱ期23項(xiàng)（占比11.6%），Ⅳ期7項(xiàng)（占比3.5%）；

       3）主動(dòng)終止的原因主要有：申辦者研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整46項(xiàng)（占比23.2%）；臨床試驗(yàn)失敗43項(xiàng)（占比21.7%）；試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)有誤，需要變更方案31項(xiàng)（占比15.6%）；試驗(yàn)入組困難20項(xiàng)（占比10.1%）；試驗(yàn)不滿足藥品監(jiān)管政策或監(jiān)管政策調(diào)整15項(xiàng)（占比7.5%）；登記信息有誤或修改參研機(jī)構(gòu)信息15項(xiàng)（占比7.5%）；已有數(shù)據(jù)結(jié)果提前達(dá)到統(tǒng)計(jì)分析目標(biāo)9項(xiàng)（占比4.5%）；安全性原因8項(xiàng)（占比4.0%）。

       通過(guò)上述統(tǒng)計(jì)分析可以看出，申辦者研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整，是主動(dòng)終止項(xiàng)目的主要原因之一，而研發(fā)戰(zhàn)略調(diào)整的主要基礎(chǔ)假設(shè)即為未來(lái)市場(chǎng)走向?；诖?，本文將以案例為基礎(chǔ)與各位同仁探討分析。

       02

       案例分析

       歌禮制藥：終止ASC06和ASC09項(xiàng)目研發(fā)

       2023年6月14日，歌禮制藥通過(guò)《關(guān)于二零二二年度資產(chǎn)減值撥備；業(yè)務(wù)更新；及所得款項(xiàng)用途變更的補(bǔ)充公告》，公開(kāi)了ASC06和ASC09兩個(gè)品種終止開(kāi)發(fā)的消息。

       圖1 歌禮制藥公告

       圖片來(lái)源：歌禮官網(wǎng)

       ASC06是歌禮用于治療肝癌的候選藥物，早在2018年，歌禮計(jì)劃把ASC06開(kāi)發(fā)為通過(guò)使用RNA干擾遞送技術(shù)治療肝癌的首 個(gè)系統(tǒng)性遞送治療藥物。但基于競(jìng)品相繼取得重大進(jìn)展而ASC06技術(shù)特點(diǎn)相對(duì)過(guò)時(shí)，可能無(wú)法達(dá)到預(yù)期的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，歌禮計(jì)劃開(kāi)發(fā)另一品種ASC61（一種PD-L1口服小分子抑制劑）來(lái)取代ASC06，并將研發(fā)資源進(jìn)行重置分配到ASC61項(xiàng)目。截止2023年6月，ASC06已由其許可人Alnylam Pharmaceuticals,Inc于美國(guó)完成了I期臨床，但尚未在中國(guó)進(jìn)行IND注冊(cè)申請(qǐng)。

       ASC09是一種HIV蛋白酶抑制劑候選藥物，臨床用于治療HIV1型感染，同適應(yīng)癥的替代產(chǎn)品（HIV融合抑制劑）已在中國(guó)推出上市并成為主流。盡管ASC09是同類最 佳的HIV蛋白酶抑制劑，但融合抑制劑較蛋白酶抑制劑總體上表現(xiàn)出更佳的有效性、安全性和耐藥性。ASC09不再有臨床優(yōu)勢(shì)和市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，歌禮決定終止ASC09的開(kāi)發(fā)。該品種全球最高階段為臨床II期，中國(guó)為臨床I期。

       圖2 歌禮主要管線產(chǎn)品最新?tīng)顩r（公告日期）

       圖片來(lái)源：歌禮官網(wǎng)

       綜上可以看到，ASC06和ASC09兩個(gè)項(xiàng)目雖然適應(yīng)癥不同、技術(shù)不同，但項(xiàng)目終止的原因都是現(xiàn)有品種所在技術(shù)領(lǐng)域自身的天花板所致。即使最終上市，未來(lái)市場(chǎng)兌現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)也可以預(yù)見(jiàn)。

       其次，雖然公司管線已進(jìn)行適應(yīng)癥聚焦，但產(chǎn)品數(shù)量及層次仍然較豐富，尤其是臨床項(xiàng)目。ASC06和ASC09的開(kāi)發(fā)勢(shì)必牽扯過(guò)多資源，適時(shí)砍掉無(wú)可厚非。

       再者，創(chuàng)新藥項(xiàng)目門(mén)檻正在快速提高，立項(xiàng)階段的“弱勢(shì)競(jìng)爭(zhēng)”，已幾乎變成了當(dāng)下資本市場(chǎng)的不可兌現(xiàn)。項(xiàng)目立項(xiàng)以及立項(xiàng)階段的環(huán)境分析是關(guān)鍵。

       03

       案例分析

       沃森生物子公司：終止重組EV71疫苗研發(fā)

       2022年6月，云南沃森生物發(fā)布公告稱，經(jīng)公司和上海澤潤(rùn)詳細(xì)論證，決定終止重組EV71疫苗的臨床研究工作。

       圖3 沃森生物公告

       圖片來(lái)源：沃森生物

       沃森生物控股子公司上海澤潤(rùn)生物科技有限公司研發(fā)的重組腸道病毒71型病毒樣顆粒疫苗（畢赤酵母）（即重組EV71疫苗）于2019年6月收到國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的《臨床試驗(yàn)通知書(shū)》，后上海澤潤(rùn)針對(duì)本疫苗的臨床開(kāi)展了相關(guān)研究工作，主要用于預(yù)防因EV71病毒感染導(dǎo)致的手足口病。

       根據(jù)國(guó)內(nèi)手足口病流行趨勢(shì)的演變情況，近年來(lái)，我國(guó)手足口病發(fā)病率呈現(xiàn)下降趨勢(shì)，在某些地方的特定時(shí)期內(nèi)，柯薩奇病毒A16型（CA16）、A6型和A10型已逐漸成為手足口病的主要致病毒株。重組EV71疫苗對(duì)于上述引起手足口病的病原體CA16、CA6和CA10不具有預(yù)防作用，繼續(xù)研發(fā)單價(jià)的重組EV71疫苗的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益逐漸降低。同時(shí)，目前國(guó)內(nèi)已有三家EV71滅活疫苗獲批上市，還有多家企業(yè)在研，該產(chǎn)品未來(lái)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈。

       圖4 國(guó)內(nèi)EV71疫苗上市企業(yè)

       圖片來(lái)源：藥智數(shù)據(jù)

       公告發(fā)布時(shí)，上海澤潤(rùn)正值多個(gè)產(chǎn)品陸續(xù)進(jìn)入臨床研究的關(guān)鍵時(shí)期。據(jù)悉，上海澤潤(rùn)調(diào)整產(chǎn)品整體戰(zhàn)略，將集中優(yōu)勢(shì)資源推進(jìn)雙價(jià)HPV疫苗WHO PQ預(yù)認(rèn)證、9價(jià)HPV疫苗臨床研究、重組新冠疫苗海內(nèi)外臨床研究等，決定終止重組EV71疫苗的臨床研究工作。

       圖5 上海澤潤(rùn)公開(kāi)的在研項(xiàng)目

       圖片來(lái)源：上海澤潤(rùn)官網(wǎng)

       重組EV71疫苗的臨床獲批時(shí)間為2019年。2016年我國(guó)發(fā)布的《腸道病毒71型滅活疫苗使用技術(shù)指南》顯示，2008-2015年全國(guó)實(shí)驗(yàn)室診斷病例中，EV71、CV-A16和其他腸道病毒陽(yáng)性比例分別為44%、25%和31%；輕癥、重癥和死亡等不同嚴(yán)重程度病例中EV71構(gòu)成比分別為40%、74%和93%。重組EV71疫苗項(xiàng)目終止公告指出“柯薩奇病毒A16型（CA16）、A6型和A10型已逐漸成為手足口病的主要致病毒株”，即流行病學(xué)發(fā)生了一定的變化。

       其次，2019年12月之后，新冠疫情全球爆發(fā)，人們的生活習(xí)慣因口罩發(fā)生了變化，流行病學(xué)進(jìn)一步伴發(fā)生變化。

       2019年至今，國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥雨后春筍般的研發(fā)勢(shì)頭，也導(dǎo)致資本市場(chǎng)行為發(fā)生了變化。再者，現(xiàn)有市場(chǎng)已有3家上市品種及眾多在研競(jìng)品…

       04

       結(jié)語(yǔ)

       因戰(zhàn)略調(diào)整、市場(chǎng)原因最終導(dǎo)致項(xiàng)目終止，上述2個(gè)案例僅僅是冰山一角。歌禮、沃森在國(guó)內(nèi)新藥研發(fā)行業(yè)中的地位可圈可點(diǎn)，尚且要面對(duì)主動(dòng)終止項(xiàng)目的艱難抉擇，更何況很多初創(chuàng)公司的無(wú)奈。

       遵循科學(xué)規(guī)律、回歸藥物研發(fā)本源，臨床優(yōu)勢(shì)是新藥項(xiàng)目真正的試金石。目前國(guó)內(nèi)新藥市場(chǎng)已基本回歸產(chǎn)品自身的好壞。由果溯因，項(xiàng)目之所以市場(chǎng)前景差，更多的是立項(xiàng)之初很多事情沒(méi)有想清楚，疏于對(duì)新藥項(xiàng)目的頂層設(shè)計(jì)、環(huán)境分析，從而導(dǎo)致后期臨床巨額投入過(guò)程中的前景渺茫、騎虎難下、壯士斷腕...

       上述2個(gè)案例，一定程度上算得上是成熟項(xiàng)目，立項(xiàng)之初已具備較豐富的確定性。而今，隨著新藥賽道的卷，以及國(guó)內(nèi)Better和FIC的要求，很多項(xiàng)目在立項(xiàng)之初，將面臨更多的不確定性。對(duì)于這種不確定性的判斷，不僅依靠項(xiàng)目負(fù)責(zé)人的眼光，也需要對(duì)眾多假設(shè)進(jìn)行預(yù)判，以及時(shí)止損。

       老樹(shù)發(fā)新枝已經(jīng)很難，如何尋找解決臨床問(wèn)題、獲得臨床優(yōu)勢(shì)、贏得未來(lái)市場(chǎng)的新藥，將是項(xiàng)目研發(fā)人員的未來(lái)路...

       參考資料：中國(guó)臨床藥理學(xué)雜志第38卷第22期2022年11月(總第372期).DOI:10.13699/j.cnki.10 01－6821.2022.22.025