美國藥物短缺原因分析

       2014年，F(xiàn)DA將71種藥品列入短缺清單；2023年2月，這個數(shù)字達到了121，增加了70%。值得注意的是，最容易出現(xiàn)短缺的藥物通常為上市時間長、使用最廣泛的小分子藥物。

       圖1顯示了美國短缺藥品數(shù)量的逐年變化趨勢。據(jù)2023年1月的藥品短缺分布顯示，需求增加是導(dǎo)致藥物短缺的最主要原因，其次是生產(chǎn)和運輸延遲，API或賦形劑供應(yīng)問題也是造成成品藥短缺的主要原因。

       圖1 美國藥物短缺時間及原因分布走勢圖。

       圖片來源：Outsourced Pharma

       此前，《Front Pharmacol》雜志分析了造成藥品短缺的幾大原因，筆者將一一進行分析。

       01

       供應(yīng)鏈問題

       供應(yīng)問題的部分原因，來自于制造商不愿意或不能生產(chǎn)足夠的藥品來滿足需求。

       它可以分為制造問題、原材料、商業(yè)原因（經(jīng)濟原因，如利潤率低、市場規(guī)模小、原材料成本上升、產(chǎn)能限制）和物流問題（供應(yīng)鏈問題）。

       在高收入國家，這些原因在一定程度上得到了控制，但在低收入和中等收入國家，財務(wù)負擔(dān)影響了制造質(zhì)量和能力、藥品可用性、可負擔(dān)性和藥品供應(yīng)鏈量化。

       A.制造問題

       A-1.質(zhì)量問題

       質(zhì)量問題是最常見的藥品短缺原因，甚至包括出廠后的藥物召回。藥品在市場調(diào)運后發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題，通常會主動召回。

       包括微生物污染（細菌/真菌）、內(nèi)毒素、藥片崩解、小瓶中的顆粒物（玻璃、金屬、纖維、異物）、沉淀形成、交叉污染，或產(chǎn)品與容器之間的意外反應(yīng)。違反cGMP的監(jiān)管法規(guī)也可歸類為質(zhì)量問題，因為這些違規(guī)可能會導(dǎo)致質(zhì)量缺陷，并最終導(dǎo)致短缺。

       在美國，2012年67%的藥品短缺是由于質(zhì)量問題，2013年也發(fā)現(xiàn)了同樣的趨勢。

       A-2.相互競爭的優(yōu)先事項

       當(dāng)CDMO可以生產(chǎn)多種產(chǎn)品時，這些產(chǎn)品無疑會有個有限度的排列，涉及爭奪原材料、生產(chǎn)線和人員等資源的競爭。因此，制造投資高或生產(chǎn)利潤率低、產(chǎn)量小、耗能高、工藝復(fù)雜、生產(chǎn)安全性差的藥品，往往會積極性較低。

       例如仿制藥和注射劑產(chǎn)品，與利潤率較高的藥品相比，這些產(chǎn)品對制造的質(zhì)量環(huán)境要求更嚴格，因此有可能被生產(chǎn)商設(shè)定更低的優(yōu)先度。這種安排對于藥品短缺會造成影響。

       B.原材料問題

       當(dāng)原材料供應(yīng)出現(xiàn)問題時，出現(xiàn)藥物短缺的可能性很大。原材料供應(yīng)問題可能涉及到活性藥物成分(API)、賦形劑或包裝材料短缺。原材料供應(yīng)問題，可能是由于動物疾病、環(huán)境條件、運輸過程，或來自來源國作為材料來源的植物產(chǎn)量低下。

       在COVID-19大流行期間，全球范圍內(nèi)出現(xiàn)了活性藥物成分(API)、賦形劑和藥物的短缺。原料藥生產(chǎn)國停止向其他國家供應(yīng)部分原料藥，導(dǎo)致全球許多藥物短缺。

       此外，還有許多其他挑戰(zhàn)，包括包裝材料短缺、運輸中斷、運輸延遲、客戶清關(guān)延遲、原料藥和藥物在世界范圍內(nèi)的進出口受限等。

       此外，在COVID-19大流行中，美國也出現(xiàn)了API短缺的情況。當(dāng)單一供應(yīng)商提供產(chǎn)品的API和輔料時，供應(yīng)商的任何問題都可能導(dǎo)致藥品短缺。對于關(guān)鍵產(chǎn)品，通常應(yīng)該具有至少兩個供應(yīng)商。

       C.商業(yè)問題

       商業(yè)問題是經(jīng)濟因素，包括利潤率低、市場規(guī)模小、整合、缺乏維護和采購能力低。在高收入國家，由于商業(yè)問題經(jīng)常發(fā)生藥品短缺。價格低廉利潤微薄是仿制藥短缺的主要原因。在無法與大企業(yè)競爭的情況下，無論是利潤原因還是質(zhì)量保障，一些小型制造商退出了低價仿制藥市場，導(dǎo)致了這些藥物的市場短缺。

       另外，制造商的整合也會導(dǎo)致制造商數(shù)量的減少，并造成某些產(chǎn)品的供應(yīng)短缺。對于只有少數(shù)制造商的供應(yīng)鏈，靈活性可能成為一個重要問題，藥物短缺的風(fēng)險將會增加。市場規(guī)模較小的藥物，例如孤兒藥，很容易受到短缺的影響，因為制造商很少愿意生產(chǎn)此類藥物。

       D.物流問題

       物流問題，包括運輸問題和藥品供應(yīng)鏈管理不善，是造成藥品短缺的重要原因之一。交通問題通常是由于惡劣的天氣、糟糕的交通和自然災(zāi)害造成的。

       02

       需求影響

       需求問題包括及時庫存和增加營銷（增長需求、疾病爆發(fā)、流行病和季節(jié)性需求）。它可能是可預(yù)測的或不可預(yù)測的。

       A.即時庫存（JIT）

       即時庫存（JIT Inventory,Just-in-time inventory）系統(tǒng)是一種管理策略，可將來自供應(yīng)商的固定原材料/藥品直接與當(dāng)前計劃需求保持一致。

       在財務(wù)預(yù)算較低的情況下，利益相關(guān)者會在固定期限內(nèi)購買固定數(shù)量的庫存，僅滿足藥房/機構(gòu)的當(dāng)前需求，而無需任何備用計劃。以最低成本運行該系統(tǒng)是一種普遍的策略，但有可能造成升高的藥品短缺風(fēng)險。

       B.增加營銷

       不道德/不受控制的營銷策略可能導(dǎo)致藥品短缺。例如在巴基斯坦進行的一項研究發(fā)現(xiàn)，制藥公司對蒿甲醚/苯蒽醌的不道德營銷導(dǎo)致磺胺多辛/乙胺嘧啶(Fansidar)和氯喹缺貨。罕見疾病特定藥物的營銷增加，醫(yī)生將受益匪淺，導(dǎo)致巨大的供需缺口。

       由于爆發(fā)、自然災(zāi)害、火災(zāi)或其他事故，可能會出現(xiàn)不可預(yù)測的需求增長。在這種情況下，可能會出現(xiàn)藥品短缺。因為藥品的制造周期較長，而且制造特定藥物的備用線很復(fù)雜，此類災(zāi)難可能會藥品停止生產(chǎn)。例如，波多黎各瑪麗亞颶風(fēng)期間鹽水袋短缺，2009年甲型H1N1流感大流行期間兒童用達菲（Tamiflu?）短缺。

       一些藥物的需求取決于季節(jié)。例如，止咳糖漿、小兒退熱糖漿、抗組胺藥、平喘藥等冬季需求量增加。季節(jié)性需求往往是可以預(yù)見的，但它仍然是藥品短缺的風(fēng)險因素。例如，當(dāng)季節(jié)性流感發(fā)作時，達菲就會出現(xiàn)短缺。

       03

       監(jiān)管影響

       藥品監(jiān)管機構(gòu)負責(zé)有效的藥品監(jiān)管，以保障藥品質(zhì)量、安全性、有效性和公眾可獲得的藥品信息的適當(dāng)性和準確性。盡管如此，他們同樣會導(dǎo)致許多問題，包括藥物短缺。一些監(jiān)管問題是監(jiān)管過程缺乏靈活性、缺乏政策以及利益相關(guān)者之間缺乏溝通。這些事件還包括未實施基本藥物清單，導(dǎo)致供應(yīng)鏈管理以多種方式中斷。

       FDA實施的安全性和有效性標準，迫使新的生產(chǎn)商進入市場，已上市的藥物，以及一些老藥要進行資格審查，這將需要很長時間，最終導(dǎo)致許多藥物短缺。引入新指南、藥物使用指南或治療管理指南的變化，例如藥物的新適應(yīng)癥、治療特性的變化，可能會改變供求關(guān)系，導(dǎo)致短缺。

       例如，美國和歐盟出臺了許多先進舉措來優(yōu)化藥品供應(yīng)鏈。其中之一是歐盟的偽造藥品指令(FMD)，旨在使假冒和質(zhì)量受損的藥品遠離藥品供應(yīng)鏈。盡管這項政策有效地阻止了假藥，但實施過程導(dǎo)致了藥品短缺，因為該系統(tǒng)需要時間來提高藥品質(zhì)量達到擬定標準。

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