一文掌握國內(nèi)外透皮貼劑研發(fā)進(jìn)展

       近日，國家發(fā)改委發(fā)布關(guān)于《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2023年本，征求意見稿）》（以下簡稱《目錄》）公開征求意見的公告，時隔近5年后在《產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整指導(dǎo)目錄（2019年本）》的基礎(chǔ)上進(jìn)行更新，此次征求意見的截止時間為8月14日。

       《目錄》覆蓋醫(yī)藥、衛(wèi)生健康、養(yǎng)老與托育服務(wù)等五十余個領(lǐng)域的相關(guān)技術(shù)、裝備及產(chǎn)品等。其中提到，新型藥物制劑技術(shù)是醫(yī)藥關(guān)鍵核心技術(shù)開發(fā)與應(yīng)用的方向之一?？梢娢⑶蛑苿⑼钙べN劑、納米脂質(zhì)體等復(fù)雜制劑已上升到國家產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)調(diào)整的政策鼓勵方向。今天我們主要來聊一聊透皮貼劑。

       透皮貼劑的定義與優(yōu)勢

       作為人體最大的器官，成年人的皮膚面積可達(dá)2m2，經(jīng)皮膚給藥后，藥物會滲入皮膚各層或進(jìn)入體循環(huán)產(chǎn)生局部或全身治療作用。產(chǎn)生全身治療作用的經(jīng)皮給藥稱為透皮給藥系統(tǒng)（TDDS），是僅次于口服和注射的第三大給藥系統(tǒng)。

       與口服或注射劑型相比，TDDS是一種非侵略性的給藥形式，具有以下優(yōu)勢：可避免肝 臟首過效應(yīng)、避免藥物在胃腸道降解、延長有效作用時間及穩(wěn)定血藥濃度，降低毒副反應(yīng)；相對于口服藥物，TDDS會降低肝 臟等器官的損害，用藥更加安全；同時，可提高患者依從性，尤其是改善一些自主行為不受控制的患者采用傳統(tǒng)給藥方式困難大、風(fēng)險高的情況。

       目前國內(nèi)外對透皮貼劑的稱謂尚無明確統(tǒng)一的叫法，據(jù)不完全統(tǒng)計，國外已獲批的透皮貼劑名稱包括 Transdermal patch、Patch、Film、Tapes等。在我國，包括透皮貼劑、透皮貼片、貼片、緩釋貼片等。

       2020 年版《中華人民共和國藥典》<0121>貼劑項下，將透皮貼劑定義為用于完整皮膚表面能將藥物輸送透過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)起全身作用的貼劑。

       《美國藥典》通則<1151> pharmaceutical dosageforms項下，將透皮給藥系統(tǒng)(transdermal deliverysystems) 定義為用于皮膚能將藥物透過皮膚真皮層達(dá)到全身作用的給藥途徑。

       透皮貼劑的研發(fā)概況

       20世紀(jì)70年代，東莨菪堿透皮貼獲FDA批準(zhǔn)上市，開啟了現(xiàn)代化TDDS之路。1995年，Iomed公司采用離子導(dǎo)入技術(shù)生產(chǎn)利多卡因和腎上腺素的復(fù)方制劑，用于局部皮膚鎮(zhèn)痛；2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個用于治療抑郁癥的透皮貼劑－司來吉蘭，其可以減緩酪胺引起的高血壓危象，增強(qiáng)藥效的同時，可持續(xù)釋藥長達(dá)24小時；2007年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)上市了首 個治療帕金森氏癥的透皮貼劑－羅替戈汀，可維持穩(wěn)定的血藥濃度達(dá)24小時；2019年，日本Sumitomo Dainippon Pharma精神領(lǐng)域用藥Lonasen Tape獲批在日本上市，此貼劑有助于提高精神分裂癥患者的藥物依從性，且具有良好的耐受性和有效性，在血液中藥物濃度可穩(wěn)定保持24小時。

       迄今為止，TDDS的發(fā)展經(jīng)歷了三代，第一代TDDS非常依賴于藥物的屬性，只有低分子量、親脂、低劑量的藥物才能作為候選藥物；第二代TDDS中應(yīng)用了促透增強(qiáng)技術(shù)，其中包括了使用化學(xué)促進(jìn)劑、離子導(dǎo)入等，這些技術(shù)使得一些親水性的藥物具有透過皮膚的能力，從而被開發(fā)成TDDS；第三代TDDS利用了微針、超聲、微晶磨皮等技術(shù)，使得大分子藥物甚至是疫苗具有了皮膚透過能力，而成功開發(fā)了具有潛在價值的TDDS新產(chǎn)品。

       目前全球已有數(shù)十種透皮貼劑獲批上市，適應(yīng)癥主要集中在精神神經(jīng)，抗炎鎮(zhèn)靜等領(lǐng)域。隨著技術(shù)的發(fā)展創(chuàng)新，透皮貼劑在心血管、代謝類疾病、老年癡呆、抑郁癥等領(lǐng)域會獲得更加廣泛的發(fā)展。據(jù)愛爾蘭市場研究機(jī)構(gòu)ResearchandMarkets預(yù)計，到2024年底全球透皮給藥市場將達(dá)到73.58億美元。

       從貼劑類型來看，美國的貼劑主要為patch貼片（包括創(chuàng)新patch和仿制patch），Duragesic（芬 太 尼貼片）、Exelon（卡巴拉汀貼片）、Lindoerm（利多卡因貼片）等重磅藥物相繼推出；日本主要為創(chuàng)新凝膠膏藥，以消炎鎮(zhèn)痛巴布膏為主，如久光制藥的酮洛芬巴布膏、洛索洛芬鈉巴布膏等。而國內(nèi)的貼劑78%為傳統(tǒng)中藥貼劑，化藥仿制貼劑占少數(shù)。國內(nèi)透皮制劑研發(fā)主要集中在精神神經(jīng)和抗炎鎮(zhèn)痛領(lǐng)域。比如右美托咪定（鎮(zhèn)靜）、格拉司瓊（化療惡心嘔吐）以及利斯的明等。在研發(fā)方面，國內(nèi)透皮貼劑專利申請人也是外資企業(yè)占主導(dǎo)（64.2%），國內(nèi)企業(yè)僅占少數(shù)?？梢钥闯鰢鴥?nèi)透皮貼劑研發(fā)仍落后，待挖掘潛力巨大。

       透皮貼劑開發(fā)，促滲技術(shù)是關(guān)鍵

       藥物作為外源性物質(zhì)，需要通過經(jīng)皮吸收才能進(jìn)入體內(nèi)，由于皮膚屏障的存在，特別是角質(zhì)層的存在，大多數(shù)藥物無法直接透過皮膚進(jìn)入體內(nèi)，在生物利用度上透皮貼劑很難與其他制劑相同，這就在一定程度上限制了透皮貼劑的發(fā)展。在透皮貼劑的開發(fā)策略上，促滲技術(shù)是關(guān)鍵。

       常用的物理促滲技術(shù)包括電穿孔、離子導(dǎo)入法以及超聲導(dǎo)入法等。

       化學(xué)滲透促進(jìn)劑則是透皮貼劑常用的促滲方法，原理一般是通過削弱角質(zhì)層的屏障作用從而增強(qiáng)藥物的滲透能力?；瘜W(xué)滲透促進(jìn)劑可以進(jìn)入到角質(zhì)層，并與其成分相互作用，暫時降低角質(zhì)層的屏障作用，而不會對細(xì)胞造成重大損害。

       另外，近年來新型載體在促滲環(huán)節(jié)的運(yùn)用大大提高了透皮貼劑的研發(fā)進(jìn)展。新型載體可以提高藥物的溶解度、改變藥物的結(jié)構(gòu)或使用特定結(jié)構(gòu)包裹藥物，從而增強(qiáng)增強(qiáng)藥物透過皮膚的能力，使更多的藥物能夠開發(fā)成透皮貼劑。常見的透皮貼劑載體有立方納米載體、脂質(zhì)體、微針等。

       其中立方納米載體促進(jìn)藥物滲透的機(jī)制可能是它可以擾亂皮膚角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的有序性，提高皮膚角質(zhì)層流動性，促進(jìn)藥物滲透；脂質(zhì)體是由兩親分子組成的具有雙層構(gòu)象的囊泡，具有較高的親水性和親脂性，能改善難溶性和大分子藥物經(jīng)皮遞送；微針穿透皮膚角質(zhì)層進(jìn)入皮膚后則可形成微小孔道，藥物通過這些微小孔道進(jìn)入皮膚，從而達(dá)到促進(jìn)經(jīng)皮滲透的效果。

       國內(nèi)企業(yè)透皮給藥研發(fā)道阻且長

       多年來，透皮給藥系統(tǒng)不斷更新迭代，已成為口服及注射之外第三大給藥系統(tǒng)，也成為醫(yī)藥行業(yè)廣大科研人員的研究熱點，同時也為患者提供了一種新的治療選擇。我國在這一領(lǐng)域發(fā)展相對滯后，不過已越來越受國家關(guān)注。2018年，國家統(tǒng)計局公布了《戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)分類(2018)》，在生物醫(yī)學(xué)工程產(chǎn)業(yè)領(lǐng)域，透皮和粘膜給藥制劑新劑型工藝技術(shù)基礎(chǔ)研究被列入重點產(chǎn)品和服務(wù)。

       目前，本土企業(yè)泰德制藥、綠葉制藥、湖南九典、河南羚銳等均有化藥透皮制劑布局。

       泰德制藥屬龍頭企業(yè)，所生產(chǎn)的氟比洛芬凝膠貼膏、氟比洛芬巴布膏產(chǎn)品是骨科關(guān)節(jié)炎及各種疼痛治療的常用藥物，2018年推出的利多卡因凝膠貼膏更是填補(bǔ)國內(nèi)神經(jīng)病理性疼痛領(lǐng)域貼劑的空白。

       綠葉制藥的利斯的明透皮貼劑于2020年6月獲國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療輕中度阿爾茨海默病（簡稱 AD），目前已在全球20多個國家上市銷售，市場表現(xiàn)良好。該透皮貼劑由綠葉集團(tuán)德國子公司Luye Pharma AG的透皮貼劑研發(fā)平臺開發(fā)。憑借在透皮釋藥領(lǐng)域領(lǐng)先的研發(fā)實力、一流的制造技術(shù)，Luye Pharma AG長期為全球客戶提供透皮貼劑的一站式服務(wù)平臺。

       湖南九典于今年3月宣布，其酮洛芬凝膠貼膏獲得國家藥監(jiān)局下發(fā)的藥品注冊證書，這也是該品種的國內(nèi)首仿。酮洛芬凝膠貼膏于1988年由久光制藥株式會社在日本上市，主要用于關(guān)節(jié)和肌肉抗炎鎮(zhèn)痛，一度風(fēng)靡全球。

       河南羚銳的2類改良型新藥鹽酸多奈哌齊透皮貼片，用于治療輕、中度阿爾茨海默病，目前已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。多奈哌齊是六氫吡啶類氧化物，是第二代可逆轉(zhuǎn)中樞乙酰膽堿抑制劑?？诜嗄芜啐R直接作用于消化道，藥物吸收的不穩(wěn)定會造成循環(huán)系統(tǒng)中藥物濃度的波動。而透皮貼劑則可以避免口服頻繁給藥，藥物經(jīng)皮遞送，長時間維持穩(wěn)定的血藥濃度，并且不經(jīng)消化道吸收避免了相關(guān)副作用的產(chǎn)生。

       整體上，我國企業(yè)在透皮貼劑的研發(fā)上雖滯后，但也取得了一定成績。另外在上游原輔料、制藥裝備等方面，國內(nèi)企業(yè)還存在諸多技術(shù)難點待攻克，當(dāng)前仍以進(jìn)口為主。不過我們相信隨著國內(nèi)醫(yī)藥水平的不斷提高，貼劑使用材料的進(jìn)展與突破，以及開發(fā)力度的加強(qiáng)，未來透皮貼劑將在國內(nèi)得到突破性的進(jìn)展。

       參考來源

       涂曄，王冬，肖永恒等.透皮貼制劑及研究進(jìn)展[J]，藥學(xué)實踐雜志，2015,28（3）：161-1.

       王朋林,鄭玲,張素梅,寧長申,菅復(fù)春.藥物透皮劑及促滲方法研究概況[J].動物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2020,41(01):112-116.DOI:10.16437/j.cnki.1007-5038.2020.01.017.

       劉孟斯, 姜典卓, 岳志華, 周譽(yù). 國內(nèi)外透皮貼劑申報上市進(jìn)展及藥學(xué)研究探討[J]. 沈陽藥科大學(xué)學(xué)報,2021,38(08):866-869.

       由春娜,宋宗華,張啟明,李又欣,劉萬卉. 透皮貼劑仿制藥研發(fā)和監(jiān)管考量[J]. 中國新藥雜志,2020,29(24):2801-2808.