被諾華放棄的GDF-15靶點，研發(fā)進展幾何？

       7月18日，諾華（Novartis）公布了2023年第二季度和上半年財報，在其第二季度財報不起眼的角落里，諾華更新了其GDF-15受體激動劑MBL949的最新進展：由于缺乏療效，MBL949針對肥胖相關(guān)疾病的II期臨床試驗將被終止。

       來源：諾華2023 Q2財報

       此前，諾華一直未透露MBL-949的作用機制。其首席執(zhí)行官 Vas Narasimhan此前僅稱其為“獨特的作用機制”。在今年二月份與投資者交談時，他將該藥物項目描述為“高風(fēng)險，高回報”，并表示如果在非2型糖尿病受試者中的“安全性、耐受性、有效性和藥代動力學(xué)”結(jié)果令人鼓舞，可能會帶來一系列機會，包括早期候選藥物的進展、組合的開發(fā)和“潛在的外部機會”，可見諾華對這款藥物的期待頗高。

       如今，MBL-949在II期臨床試驗中表現(xiàn)平平，諾華選擇及時止損。那么對于GDF-15來說，其成藥性如何，目前研發(fā)進展到哪一步了？

       多面手GDF15

       生長分化因子15（GDF15）是1997年發(fā)現(xiàn)的一種內(nèi)分泌激素，其受體是膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（GDNF）家族受體α樣（GFRAL）蛋白。GFRAL僅在后腦中表達, 該受體活化可導(dǎo)致食物攝入減少和體重減輕, 因此GDF15被稱為“厭食激素”。除此之外，GDF15主要參與器官生長、分化、發(fā)育及細(xì)胞修復(fù)。在生理條件下，GDF15在除胎盤以外的其他組織中表達均較低，而在炎癥或外傷應(yīng)激等病理情況下，如存在TGF β、白細(xì)胞介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α) 等多種刺激因素時，GDF15表達上調(diào)。GDF15水平升高與心血管疾病如心肌肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、以及肥胖癥、糖尿病、腫瘤惡液質(zhì)等有關(guān), 目前，制藥企業(yè)開展了以GDF15為全新治療靶點的藥物研究，涉及肥胖、腫瘤及厭食綜合征等諸多領(lǐng)域。

       GDF15與肥胖

       GFRAL作為GDF15的受體，GDF15通過與GFRAL結(jié)合發(fā)揮作用，GFRAL在結(jié)合 GDF15 后與輔助受體RET結(jié)合形成GDF15-GFRAL-RET復(fù)合物，激活下游AKT, ERK 和PLC-Y信號通路，調(diào)節(jié)迷走交感神經(jīng)系統(tǒng)活動，延遲胃排空。另外GDF15還影響食物的偏好，限制高脂肪飲食的攝入。因此，GDF15成為治療肥胖的重要靶點。

       一項發(fā)表在Nature上的文章也證明了這一點，研究指出GDF15在抑制食欲的同時，通過增強肌肉能量消耗減輕了適應(yīng)性產(chǎn)熱效應(yīng)，導(dǎo)致了與單純熱量限制相比更大的體重減輕和非酒精性脂肪肝（NASH）的改善。研究表明，靶向GDF15-GFRAL通路可能有助于維持骨骼肌在熱量限制期間的能量消耗，并為肥胖治療的瓶頸問題“體重反彈”提供了一個可行的研究前景。

來源：參考2

       GDF15與心血管疾病

       GDF15參與多種心血管疾病的發(fā)生，其水平升高與心肌肥大、心力衰竭、動脈粥樣硬化、內(nèi)皮功能障礙等相關(guān)。當(dāng)心肌缺血再灌注損傷時，心肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等的應(yīng)激可誘導(dǎo) GDF15 表達增加。研究表明，衰老的內(nèi)皮細(xì)胞集落形成細(xì)胞產(chǎn)生的GDF15可能以旁分泌方式作用于非衰老細(xì)胞，通過限制血管應(yīng)激相關(guān)的內(nèi)皮功能障礙，在血管功能失調(diào)中發(fā)揮有益作用。因此，GDF15被認(rèn)為是一種新的心源性細(xì)胞因子。

       GDF15與癌性惡病質(zhì)

       癌性惡病質(zhì)是一種主要由腫瘤細(xì)胞產(chǎn)物及機體釋放的細(xì)胞因子引起的以全身代謝紊亂為特征的繼發(fā)性反應(yīng)，表現(xiàn)為食欲不振、體重下降、貧血、虛弱、衰竭等。約20%的癌癥患者死因與癌性惡病質(zhì)有關(guān)，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量以及臨床結(jié)局。

       GDF15主要通過以下機制發(fā)揮作用：干擾DC的激活和成熟；減少樹突狀細(xì)胞對T細(xì)胞的誘導(dǎo)和激活作用；阻斷有效的免疫細(xì)胞外滲和腫瘤浸潤；抑制T細(xì)胞和NK細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；通過產(chǎn)生和增強調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的功能，在腫瘤組織中誘發(fā)免疫抑制。

       GDF15與糖尿病

       研究顯示，2型糖尿病伴肥胖患者體內(nèi)GDF15的血漿濃度顯著高于正常人群，GDF15與穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、空腹胰島素濃度等血糖控制相關(guān)指標(biāo)呈顯著正相關(guān)。也就是說，血糖控制受損情況越嚴(yán)重，GDF15的血漿濃度就越高。這主要是因為高血糖能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌GDF15，進而激活PI3K信號通路，減少活性氧的產(chǎn)生，從而抑制高血糖導(dǎo)致的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡?？偟膩碚f，GDF15在2型糖尿病患者中代償性升高，其能通過抑制高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、改善脂肪組織的胰島素抵抗和炎癥反應(yīng)，從而影響2型糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。

       靶向GDF15的藥物研發(fā)進展

       目前布局GDF15靶點的公司主要在國外，適應(yīng)癥多集中于肥胖、癌癥及相關(guān)惡病質(zhì)。其中輝瑞的Ponsegromab進展最快，其次是德國CatalYm的Visugromab。

GDF15藥物研發(fā)進展

來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Ponsegromab

       輝瑞開發(fā)的Ponsegromab作為GDF-15單抗，可通過阻斷GDF-15與GFRAL受體結(jié)合發(fā)揮治療惡病質(zhì)的作用。在2023 AACR大會上，輝瑞報道了Ponsegromab的Ib期研究數(shù)據(jù)，參加研究的惡病質(zhì)患者體重平均增加了6.5%，身體機能也有明顯改善；Ponsegromab可將患者體內(nèi)循環(huán)的GDF15水平降低至與健康人群相同。除癌性惡病質(zhì)，Ponsegromab治療實體瘤、厭食癥、心力衰竭等的臨床研究也正在進行中。

       Visugromab

       Visugromab是CatalYm開發(fā)的一款人源化單克隆抗體，旨在中和腫瘤產(chǎn)生的GDF-15來抵消這些免疫抑制機制，增強免疫細(xì)胞對腫瘤的浸潤，改善樹突狀細(xì)胞對T細(xì)胞的啟動，增強T細(xì)胞和NK細(xì)胞的腫瘤殺傷作用。臨床前數(shù)據(jù)顯示，Visugromab能在體內(nèi)和體外恢復(fù)T細(xì)胞（尤其是CD8+T細(xì)胞）滲出血管和浸潤腫瘤組織的能力。

       在2022 ESMO大會上，CatalYm公布了Visugromab與PD-1抑制劑Nivolumab聯(lián)合用于治療復(fù)發(fā)/難治性實體腫瘤患者的I期臨床試驗。結(jié)果顯示，在最高水平的兩個劑量組中觀察到了25%的腫瘤消退率。在接受第3-5劑量水平的治療組中，18例患者中有6例顯示出了臨床獲益，包括3例已確認(rèn)達到部分緩解（PR）的患者和3例實現(xiàn)長期疾病穩(wěn)定（SD）的患者，其中一些患者目前仍在接受治療，有的已接受治療超過12個月。

       隨著近年來多項研究的發(fā)布，GDF15可謂是代謝病領(lǐng)域冉冉升起的“新星”，正越來越受到業(yè)界關(guān)注。不過GDF15在成藥性方面還面臨巨大挑戰(zhàn)：野生型GDF15的半衰期非常短，在小鼠和食蟹猴的體內(nèi)為3小時。GDF15還具有高聚集傾向，這會使其穩(wěn)定性和表達滴度都很低。在幾種類型的疾病狀態(tài)下，均發(fā)現(xiàn)GDF15濃度增加，這或許意味著GDF15還具有耐藥性，需要高劑量的藥物治療。因此如何延長給藥時間，成為藥企努力的方向。關(guān)于GDF15藥物的研發(fā)，目前還處于早期階段，但其潛力不可小覷。

       參考來源

       1.強昊,孫明霞,王洪建.新靶點GDF15的作用機制及其相關(guān)藥物研發(fā)現(xiàn)狀[J].藥學(xué)學(xué)報,2021,56(10):2728-2734.DOI:10.16438/j.0513-4870.2021-0675.

       2.Wang D, Townsend LK, DesOrmeaux GJ, et al. GDF15 promotes weight loss by enhancing energy expenditure in muscle. Nature. 2023;10.1038/s41586-023-06249-4.

       3.He F, Jiang H, Peng C, et al. Hepatic glucuronyl C5-epimerase combats obesity by stabilizing GDF15. J Hepatol. 2023;S0168-8278(23)00340-9.

       4.AACR 2023: https://www.abstractsonline.com/pp8/#!/10828/presentation/10304.

       5.CatalYm Demonstrates Clinical Efficacy and Tolerability in First-in-Human Phase 1 Trial for Visugromab and Nivolumab Combination. Retrieved September 10, 2022, from https://www.catalym.com/catalym-demonstrates-clinical-efficacy-and-tolerability-in-first-in-human-phase-1-trial-for-visugromab-and-nivolumab-combination/.