微生物組療法接連獲批上市，能否成為新藥研發(fā)的下一座”金礦“？

       人體是數(shù)以萬(wàn)計(jì)的微生物的家園。所謂微生物組是眾多微生物及其基因和代謝物的復(fù)雜集合體，它們定殖在消化道、皮膚、口腔、泌尿生殖系統(tǒng)。而微生物組療法則是將微生物作為活性物質(zhì)用于治療或預(yù)防疾病的一種新興療法。

       過(guò)去，制藥企業(yè)一直未能開(kāi)發(fā)出用于調(diào)節(jié)患者微生物組的療法；但近期，微生物組療法已迎來(lái)了轉(zhuǎn)機(jī)：

       2022年11月，輝凌制藥的REBYOTA獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

       2022年11月，BiomeBank Bioscience公司的BIOMICTRA獲得澳大利亞醫(yī)療用品管理局（TGA）批準(zhǔn)上市。

       2023年4月，Seres Therapeutics公司的Vowst（SER-109）獲批上市，這也是FDA批準(zhǔn)上市的首 款口服微生物組療法。以上三款藥物均用于治療復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染。

       作為新興療法，微生物組療法是否能成為新藥研發(fā)的下一座“金礦”？

       答案是肯定的。微生物與健康，是一個(gè)宏達(dá)、且遠(yuǎn)未被了解的生物學(xué)領(lǐng)域。新療法的獲批上市也表明部分地區(qū)的監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這一新興療法的處理方式已非常成熟。目前來(lái)看，新上市的第一代微生物組療法僅切入了一個(gè)相對(duì)較小的目標(biāo)市場(chǎng)（即復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染），然而，微生物組療法的涉及領(lǐng)域正在迎來(lái)范式的轉(zhuǎn)變，自身免疫、腫瘤甚至是神經(jīng)系統(tǒng)疾病，均有可能成為微生物組療法的下一個(gè)突破點(diǎn)，一旦成功，未來(lái)將不可估量。

       初識(shí)微生物組療法

       微生物組療法，又被成為活體菌藥物（live biotherapeutic products, LBPs），根據(jù)制造方法的不同，目前活體菌藥物主要分為四大類(lèi)：糞菌移植、單菌株藥物、工程菌株以及小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。

       01   糞菌移植

       糞菌移植（Fecal Microbiota Transplantation, FMT），是指將健康人群糞便中的微生物菌群移植到患者胃腸道內(nèi)，通過(guò)重建新的腸道菌群以實(shí)現(xiàn)治愈疾病的療法。

       目前已獲批上市的3款微生物組療法均是基于FMT開(kāi)發(fā)的，此外，全球多家公司正在布局FMT新藥。

FMT療法研發(fā)情況（列舉）

資料來(lái)源：《中國(guó)生命科學(xué)》2023年3月第3期，作者整理

       02   單菌株藥物

       單菌株藥物，包括單菌株或者混合株藥物單菌藥物，也有開(kāi)發(fā)少數(shù)復(fù)合菌的項(xiàng)目。目前的單菌療法中有少數(shù)品種是食品益生菌菌株（例如，羅伊斯乳桿菌、動(dòng)物雙歧桿菌等）按藥物標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行再研發(fā)，但更多的品種是采用未有人體使用歷史的新菌株（例如，脆弱擬桿菌、鶉雞腸球菌、克里斯滕森菌等）。

       據(jù)統(tǒng)計(jì)，單菌療法占活體生物新藥研發(fā)總數(shù)的一半左右。目前，已有3款單菌株藥物進(jìn)入臨床3期研究階段：Infant Bacterial Therapeutics公司的IBP-9414（一種羅伊氏乳桿菌）用于治療嬰兒潰瘍性結(jié)腸炎；Probi公司的LP299V（一種乳酸菌）用于治療移植物抗宿主?。籓x Thera公司的Oxabact（一種草酸鹽還原菌）用于治療原發(fā)性高草尿酸癥。

       03   工程菌株藥物

       工程菌株是指用基因工程方法，使外源基因獲得高效表達(dá)的菌株。工程菌是采用現(xiàn)代生物工程技術(shù)加工出來(lái)的新型微生物，具有多功能、高效和適應(yīng)性強(qiáng)等特點(diǎn)。

       相較于FMT和單菌株療法，工程菌藥物研發(fā)起步略晚，大部分藥物處于臨床早期階段。其中，具有代表性的有 Advaxis公司的ADXS-503（一種減毒單核細(xì)胞增多性李斯特菌），聯(lián)合帕博利珠單抗治療非小細(xì)胞肺癌，目前處于臨床II期階段，I/II期試驗(yàn)結(jié)果顯示，ADXS-503可讓患者產(chǎn)生可觀(guān)的應(yīng)答率和疾病控制率，且患者的臨床獲益具有持續(xù)性：14名既往使用過(guò)帕博利珠單抗的患者，聯(lián)合使用ADXS-503后，客觀(guān)緩解率達(dá)14%，疾病控制率達(dá)36%；在另一研究中，將ADXS-503用于未接受過(guò)全身治療、PD-L1≥50%且EGFR/ALK陰性患者，結(jié)果顯示在3名接受聯(lián)合治療的新診斷的非小細(xì)胞患者中，疾病控制率為67%，兩名患者疾病穩(wěn)定分別達(dá)332天和94天。

ADXS-503臨床數(shù)據(jù)

資料來(lái)源：Advaxis Corporate Presentation，2022

       04   小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑

       小分子微生態(tài)調(diào)節(jié)劑（small molecule microbiome modulator, SMMM）是指能選擇性地促進(jìn)宿主腸道內(nèi)的有益細(xì)菌生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)，通過(guò)促進(jìn)有益菌的繁殖，抑制有害細(xì)菌的生長(zhǎng)，達(dá)到調(diào)整腸道菌群，從而促進(jìn)機(jī)體健康。該領(lǐng)域的代表公司有 Second Genome、Enterome等。Second Genome公司的SGM-1019用于治療非酒精性脂肪性肝炎，目前處于臨床II期；Enterome公司的EB8018用于治療炎癥性腸病，處于臨床II期階段。

       微生物組療法的新機(jī)遇

       從單一疾病向多疾病領(lǐng)域延伸

       據(jù)作者不完全統(tǒng)計(jì)，全球進(jìn)入臨床階段的微生物組藥物有103個(gè)，其中：

        •   影響腸道的自身免疫類(lèi)疾病是目前最常見(jiàn)的適應(yīng)癥，占全部微生物療法研發(fā)管線(xiàn)的35%，其中炎癥性腸?。ò冃越Y(jié)腸炎和克羅恩?。┦侵饕哪繕?biāo)疾病。

        •   復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染是目前微生物組臨床研發(fā)中最大的單一疾病領(lǐng)域，占比達(dá)12%。

        •   腫瘤或?qū)⒊蔀槲⑸锝M療法的下一個(gè)研發(fā)重點(diǎn)，目前占研發(fā)管線(xiàn)總量的20%。

       PD-1等免疫檢查點(diǎn)抑制劑通過(guò)阻斷免疫檢查點(diǎn)恢復(fù)或增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫，但存在某些免疫檢查點(diǎn)抑制劑應(yīng)答率偏低、繼發(fā)性耐藥等不良反應(yīng)。

       相關(guān)研究表現(xiàn)，腸道微生物組會(huì)影響免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效，因此，微生物組療法聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑，成為目前LBP藥物開(kāi)發(fā)的熱點(diǎn)之一。

微生物組療法在研管線(xiàn)情況

資料來(lái)源：IQVIA，作者整理

微生物組療法聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑研發(fā)情況

資料來(lái)源：廣東省活體生物藥工程技術(shù)研究中心

       此外，越來(lái)越多研究顯示腸道菌群與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的產(chǎn)生存在相關(guān)關(guān)系，腦-腸軸是一個(gè)雙向交流路徑，通過(guò)此路徑，細(xì)菌代謝物可以進(jìn)入腦，影響神經(jīng)發(fā)育或產(chǎn)生神經(jīng)炎癥，這些代謝物被認(rèn)為與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，例如阿爾茨海默病，帕金森病，自閉癥等。

       綜上所述，糞菌移植僅僅是第一代微生物組療法，未來(lái)伴隨著微生物組在疾病病理中的作用機(jī)制證據(jù)不斷增加，微生物組療法將有望在腫瘤、自身免疫、代謝類(lèi)疾病甚至是神經(jīng)系統(tǒng)再下一城。

       微生物組療法的挑戰(zhàn)

       研發(fā)失敗、監(jiān)管仍處于探索階段

       作為新興事物，微生物組療法充滿(mǎn)機(jī)遇，但同時(shí)也伴隨著風(fēng)險(xiǎn)和挑戰(zhàn)。

       由于大多數(shù)復(fù)雜疾病的發(fā)病機(jī)制與微生物間的因果關(guān)系尚未明確，不少企業(yè)因?yàn)榕R床研究效果欠佳而選擇終止某些藥品的臨床研究或直接關(guān)停微生物組管線(xiàn)，例如，由于反應(yīng)率過(guò)低，Seres Therapeutics公司中斷了SER-401研發(fā)，Vedanta停止其VE800藥物臨床試驗(yàn)。因此，對(duì)于試圖布局微生物組療法的企業(yè)來(lái)說(shuō)，仍需開(kāi)展大量的基礎(chǔ)研究，明確在疾病發(fā)生和進(jìn)展中，起到關(guān)鍵性作用的某種或某類(lèi)菌群。

       其次是監(jiān)管方面的問(wèn)題。2016年，F(xiàn)DA發(fā)布了《活體生物藥的早期臨床試驗(yàn)：化學(xué)?制造和控制信息》，這是首 個(gè)關(guān)于LBP藥物研發(fā)指南，F(xiàn)DA對(duì)于LBP藥物的監(jiān)管體系已較為成熟。

       然而，不同地區(qū)的監(jiān)管環(huán)境存在差異化，例如，歐盟沒(méi)有制定歐洲通用的“微生物組療法”明確法規(guī)，而是交由各成員國(guó)自己來(lái)決定。國(guó)內(nèi)而言，目前對(duì)于LBP藥物的監(jiān)管尚處于探索階段，中華醫(yī)學(xué)會(huì)僅在腸道菌群捐獻(xiàn)者管理、治療質(zhì)量管理、減少不良事件以及促進(jìn)標(biāo)準(zhǔn)化方面達(dá)成了專(zhuān)家共識(shí)。未來(lái)一段時(shí)期內(nèi)，隨著國(guó)內(nèi)新LBP藥物的陸續(xù)上市申報(bào)，國(guó)內(nèi)LBP藥物的研發(fā)、技術(shù)審評(píng)和監(jiān)管也將逐步積累更多經(jīng)驗(yàn)。

       微生物組療法為疾病治療開(kāi)辟了一個(gè)新天地。大量正處于臨床后期的LBP藥物正在不斷推進(jìn)，未來(lái)幾年，微生物組療法市場(chǎng)將逐漸發(fā)展成熟，誰(shuí)又能在這新生的、不斷發(fā)展的市場(chǎng)中領(lǐng)航，我們拭目以待。

       參考資料

       《國(guó)際活體生物藥臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展（2019-2021年）》，廣東省活體生物藥工程技術(shù)研究中心

       《內(nèi)有乾坤：微生物組療法的不斷發(fā)展》，IQVIA，2023年

       《活體菌藥物產(chǎn)業(yè)化》，《中國(guó)生命科學(xué)》2023年3月第3期

       Advaxis Corporate Presentation，2022

       藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)，ClinicalTrials.gov，公司官網(wǎng)