一年長高10厘米！Ngenla獲FDA批準(zhǔn)，淺談：長效生長 激素的制劑技術(shù)與代表藥物

       “每周注射一次，一年長高10cm”，Ngenla（somatrogon）于6月28日獲得FDA批準(zhǔn)上市，這是繼2021年加拿大獲批，2022年歐盟獲批后，Ngenla取得的又一個(gè)市場突破。

       便捷的給藥方式、良好的治療效果、較少的不良反應(yīng)，Ngenla預(yù)計(jì)于8月將進(jìn)入市場，在給生長 激素缺乏癥患者提供一個(gè)新的選擇的同時(shí)，又?jǐn)嚮盍藦?fù)雜制劑的市場。

       人生長 激素（human growth hormone，hGH），是腦垂體前葉生長素細(xì)胞分泌的一種肽激素。其主要功能是促進(jìn)軟組織及骨骼的生長、調(diào)節(jié)機(jī)體代謝和生長發(fā)育，是人體內(nèi)最重要的促進(jìn)生長的激素。生長 激素缺乏癥（GHD）是一種罕見的疾病，約4000至10000名兒童中就有一人受到影響。如果不進(jìn)行治療，兒童的生長將持續(xù)減緩，成年后身高很矮，患有GHD的兒童在身體和心理方面也可能面臨困難。

       PART.01

       重組人生長 激素之

       短效制劑與長效制劑

       體外補(bǔ)充生長 激素是治療GHD的重要手段，早在20世紀(jì)50年代，生長 激素的主要來源是從尸源垂體提取，治療一個(gè)侏儒病人約需600具尸體的腦垂體，產(chǎn)量低而且價(jià)格高昂。1979年，美國一家基因公司成功地把人的基因移入大腸桿菌生產(chǎn)出生長 激素，每升工程菌液含生長 激素2.4mg，治療一例病人只需100多升菌液。

       目前，生長 激素主要通過基因重組修飾獲得，通過基因工程技術(shù)合成的重組人生長 激素（rhGH），與人腦垂體正常分泌的生長 激素結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制一致。rhGH逐漸成為治療各種生長 激素缺乏癥及其并發(fā)癥的首選藥物。

       目前短效制劑生長 激素可以分為粉針劑和水針劑兩個(gè)劑型。粉針劑和水針劑治療效果沒有顯著性差別，且安全性相似，從藥物穩(wěn)定性和使用便利性角度看，兩種劑型則各有優(yōu)勢。粉針劑經(jīng)過凍干過程，蛋白更加穩(wěn)定，但復(fù)溶過程降低生物活性，使用不便。

       在實(shí)際治療中，不論粉針劑還是水針劑，短效制劑都需要頻繁注射，給患者生活帶來的不便和痛苦，導(dǎo)致GHD患者的治療依從性差，存在漏針的情況，降低了兒童和成人的治療效果。

       因此，設(shè)計(jì)合適的長效生長 激素制劑（Long-acting GH，LAGH），可以提高生長 激素的安全性，降低注射頻率、減少痛苦，有效提高患者依從性、降低醫(yī)護(hù)診療成本，還有降低免疫原性的作用，進(jìn)一步提高患者臨床治療的收益。[1]

       PART.02

       長效生長 激素制劑的

       技術(shù)設(shè)計(jì)及代表藥物

       長效生長 激素的設(shè)計(jì)主要從兩種方向出發(fā)：

       一是改變生長 激素分子結(jié)構(gòu)，實(shí)現(xiàn)藥物自身控釋，發(fā)揮長效緩釋的作用；

       二是將未經(jīng)過結(jié)構(gòu)改造的生長 激素與緩釋技術(shù)結(jié)合，即載體控釋，待制劑注射入體內(nèi)后，以預(yù)先設(shè)定的速率緩慢釋放。

       人類的生長 激素是由191個(gè)氨基酸相連、分子量約22000的一種蛋白質(zhì)構(gòu)成，由于生長 激素的分泌呈脈沖式，需達(dá)到一定血藥濃度才能發(fā)揮療效，相比于小分子化藥，生長 激素是大分子量的肽類，設(shè)計(jì)和開發(fā)長效制劑難度較大，全球范圍內(nèi)上市的相關(guān)產(chǎn)品較少。下文小編從長效生長 激素的制劑工藝出發(fā)，來對(duì)主要的長效生長 激素制劑進(jìn)行介紹。

       微球技術(shù)

       利用微球技術(shù)制備LAGH是最早嘗試之一，基本原理是將未修飾的生長 激素粘附在可生物降解微球上的制劑，使得生長 激素在1個(gè)月內(nèi)持續(xù)釋放。這一技術(shù)的主要缺點(diǎn)是由于微球內(nèi)裝載rhGH有限，需要制備大體積的微球來裝載足夠的劑量，但微球體積過大又會(huì)帶來不良事件風(fēng)險(xiǎn)增加，此外還有GH的突釋效應(yīng)的發(fā)生、突釋效應(yīng)后的延遲釋放、蛋白質(zhì)聚集的風(fēng)險(xiǎn)，以及用較大尺寸的微球制備困難等問題。

       最 具代表的藥物是基因泰克公司的PLGA緩釋微球——NutropinDepot[2]，于1999年獲FDA批準(zhǔn)。NutropinDepot由于存在難以大規(guī)模生產(chǎn)和GH突釋現(xiàn)象，并且后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)存在感染和蛋白質(zhì)降解等問題，該產(chǎn)品在2004年停產(chǎn)退市。

       此外LG公司推出的微球LAGH制劑，采用透明質(zhì)酸作為包材，將生長 激素在注射前被摻入懸浮在中鏈甘油三酯中的透明質(zhì)酸鈉微球中而制成，可以實(shí)現(xiàn)每周一次給藥。[3]

       聚乙二醇化修飾

       聚乙二醇（PEG）是一種具有低免疫原性的親水性聚合物，蛋白質(zhì)與多肽類藥物通過PEG化處理后可以增大其有效體積、增加溶解度，聚乙二醇化的重組人生長 激素注射液被腎 臟過濾清除的速度顯著下降、半衰期顯著延長，有效延長藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間。

       此外，聚乙二醇化的重組人生長 激素中PEG大分子加大了生長 激素分子與受體之間的空間位阻，降低其與生長 激素受體的結(jié)合力，使得實(shí)際有效的發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)的峰濃度顯著低于短效生長 激素的峰濃度，使得聚乙二醇重組人生長 激素毒 性降低、安全性高。

       其中的代表藥物是金賽藥業(yè)的金賽增，金賽增是由大腸桿菌表達(dá)的rhGH，通過其氨基末端連接到40kDa的支鏈親水性PEG殘基上，PEG化增大了hGH有效體積，延長了藥物在體內(nèi)的滯留時(shí)間。

       圖1. 金賽增作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       另一個(gè)代表藥物是Ascendis Pharma開發(fā)的lonapegsomatropin-tcgd（Skytrofa）[4]，lonapegsomatropin-tcgd是一種長效前藥，由重組生長 激素（somatropin）、惰性甲氧基聚乙二醇載體（TransCon carriers）和一個(gè)用于結(jié)合人生長 激素和lonapegsomatropin-tcgd的接頭（TransCon linker）組成。

       圖2. Skytrofa作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       lonapegsomatropin-tcgd進(jìn)入皮下組織后，TransCon linker自動(dòng)裂解，釋放完全活性的人生長 激素，該藥于2021年8月由FDA批準(zhǔn)上市，是能持續(xù)1周釋放人生長 激素的長效制劑產(chǎn)品。[5]

       融合蛋白

       盡管PEG化的生長 激素制劑可以避免被腎小球?yàn)V過，但仍然可以和腎 臟的hGH受體結(jié)合，待胞吞后被蛋白酶代謝，融合蛋白藥物技術(shù)的應(yīng)用不僅保留了原有蛋白的生物學(xué)活性，而且經(jīng)過融合，其分子量得到擴(kuò)增，從而不易被腎小球?yàn)V過，具有延長藥物半衰期的作用。

       常用的方法是在生長 激素的氨基端通過基因融合技術(shù)將蛋白質(zhì)或蛋白片段（如白蛋白、免疫球蛋白片段、人絨毛膜促性腺激素C端多肽等）與生長 激素結(jié)合，形成融合蛋白生長 激素。

       代表制劑則是輝瑞與OPKO聯(lián)合開發(fā)的Somatrogon（MOD-4032），Somatrogon主要是由生長 激素的氨基酸序列和三個(gè)拷貝的人絨毛膜促性腺激素構(gòu)成，其中GH的N-末端連接了1個(gè)來自人絨毛膜促性腺激素（HCG）β亞基的CTP拷貝，在C-末端添加了2個(gè)上述CTP拷貝。[6]此類長效生長 激素可顯著降低與生長 激素受體結(jié)合的親和力，C末端修飾將生長 激素的半衰期延長至約28小時(shí)，生長 激素將在體內(nèi)循環(huán)中保持六天。[7]

       圖3. Somatrogon作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       Somatrogon在美國和歐盟均獲得了用于治療兒童和成人GDH的“孤兒藥”資格。

       在一項(xiàng)224例未經(jīng)治療的青春期前生長 激素缺乏癥患兒的臨床非劣性研究中，對(duì)比了Somatrogon（每周注射一次）和somatropin（重組生長 激素，每日注射）的療效及安全性。研究發(fā)現(xiàn)，接受治療后第52周（約1年）時(shí)，Somatrogon與重組生長 激素相比，達(dá)到了非劣效性的主要終點(diǎn)，同時(shí)Somatrogon在研究中總體耐受性良好，其安全性與生長 激素相當(dāng)。

       正如本文開頭所述，今年6月28日FDA已經(jīng)批準(zhǔn)Ngenla（somatrogon）上市，該藥只需每周注射一次，用于治療3歲以上因?yàn)閮?nèi)源性生長 激素分泌不足導(dǎo)致生長緩慢的兒科患者。

       白蛋白結(jié)合

       延長藥物半衰期的一種方法是增加其與常見血清蛋白的結(jié)合，如白蛋白。白蛋白是指在人體內(nèi)含量最高（通常占血漿蛋白總含量的50%以上），且含有585種氨基酸殘基的一種單鏈多肽。同時(shí)，白蛋白也是一種通用的大分子載體，有利于幫助溶解度有限的各種內(nèi)源性化合物，延長體內(nèi)循環(huán)的時(shí)間。

       通常白蛋白結(jié)合制劑是將生長 激素分子通過?；饔媒Y(jié)合一個(gè)脂肪酸側(cè)鏈，將小分子結(jié)合白蛋白以非共價(jià)方式附著在重組人生長 激素上，構(gòu)建成一種生長 激素衍生物。

       代表制劑是諾和諾德的Sogroya[7]（Somapacitan），Sogroya由天然hGH修飾而來，主鏈中GH部分的半胱氨酸殘基中的硫醇基被巰基乙醇替換，連接有包含帶電荷接頭和具有非共價(jià)白蛋白結(jié)合特性的脂肪酸部分的側(cè)鏈，能夠可逆、廣泛地（>99%）與內(nèi)源性循環(huán)白蛋白結(jié)合。Sogroya是FDA批準(zhǔn)的首 個(gè)LAGH制劑，成人患者僅需每周1次皮下注射給藥。[7]

       圖4. Sogroya作用機(jī)制示意圖，來源：藥渡數(shù)據(jù)

       PART.03

       總結(jié)與展望

       rGH已被證明是治療GHD的有效手段，可以起到恢復(fù)縱向生長、改善生活質(zhì)量的治療目的，相較于短效日制劑生長 激素，長效周制劑生長 激素能顯著減少患兒注射頻率，有效改善兒童患者治療依從性和生活質(zhì)量?；诖?，長效生長 激素已開啟了生長 激素治療的新時(shí)代。

       目前多種LAGH制劑處于上市或開發(fā)階段，這些制劑使得rhGH注射頻率從每天減少到每周，甚至是每月。LAGH制劑工藝的不同，可能會(huì)影響LAGH與靶組織的結(jié)合，從而導(dǎo)致療效和安全性差異。對(duì)于LAGH制劑取代每日rhGH治療GHD患者，還有許多實(shí)際問題需要解決，如劑量調(diào)整的方法、胰島素樣生長因子Ⅰ監(jiān)測等。

       未來也期待能有更多LAGH制劑可以在國內(nèi)上市，使得GHD患者可以獲得及時(shí)、有效、安全和便捷的治療。

       參考文獻(xiàn)：

       [1] 李瑤, 巨曉潔, 汪偉, 等. 重組人生長 激素給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展[J]. 化工進(jìn)展, 2021,40(06):3401-3410.

       [2] Miller B S. What do we do now that the long-acting growth hormone is here?[J]. Frontiers in endocrinology, 2022,13:980979.

       [3] 唐姝, 陳志祥, 陸偉根. 重組人生長 激素長效制劑的研究進(jìn)展[J]. 世界臨床藥物, 2014,35(01):36-41.

       [4] Lamb Y N. Somatrogon: First Approval.[J]. Drugs, 2022,82(2):227-234.

       [5] 秦碩, 杜小莉. 第一款兒童生長 激素缺乏癥治療長效制劑lonapegsomatropin-tcgd[J]. 中國新藥雜志, 2023,32(07):662-665.

       [6] Somatrogon for growth hormone deficiency.[J]. Australian prescriber, 2022,45(5):181.

       [7] 楊云霞, 任雅麗. 生長 激素長效制劑的研究概況[J]. 中國醫(yī)藥生物技術(shù), 2021,16(5):6.