阿爾茨海默病研究迎來(lái)春天！單抗、基因編輯療法百花齊放

       近日，2023年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議(AAIC)在荷蘭阿姆斯特丹舉行。作為致力于推進(jìn)阿爾茲海默癥科學(xué)研究規(guī)模最大、最 具影響力的國(guó)際會(huì)議之一，AAIC每年都會(huì)召集世界各地的基礎(chǔ)科學(xué)和臨床研究人員分享突破性研究發(fā)現(xiàn)。今年AAIC又公布了哪些AD治療的前沿進(jìn)展？

       禮來(lái)VS渤健，Aβ單抗捷報(bào)不斷

       Lecanemab獲FDA完全批準(zhǔn)

       7月6日，衛(wèi)材/渤健聯(lián)合開(kāi)發(fā)的Lecanemab（商品名：Leqembi）獲得美國(guó)FDA的完全批準(zhǔn)，成為首 款靶向β-淀粉樣蛋白、且由加速批準(zhǔn)轉(zhuǎn)為傳統(tǒng)批準(zhǔn)的AD藥物，也是20年來(lái)首 款獲得FDA完全批準(zhǔn)的AD新藥。

       圖片來(lái)源：美國(guó)FDA官網(wǎng)

       Lecanemab是一種抗Aβ原纖維抗體，可選擇性與較大的可溶性Aβ原纖維結(jié)合，用于治療經(jīng)證實(shí)大腦中存在淀粉樣病變、伴有AD引起的輕度認(rèn)知障礙（MCI）和輕度AD的患者。曾有研究者把Lecanemab與AD新藥Aducanumab，以及羅氏的在研AD藥物Gantenerumab就分別對(duì)Aβ各種形式聚合物的結(jié)合能力作了橫向?qū)Ρ龋Y(jié)果顯示Lecanemab結(jié)合75-300kD較小原纖維的親和力是Gantenerumab的10倍、Aducanumab的100倍。

       據(jù)今年1月發(fā)表于新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志的文章，一項(xiàng)名為CLARITY AD的多中心、雙盲、3期試驗(yàn)，確證了Lecanemab對(duì)于早期AD患者的臨床獲益。該試驗(yàn)為期18個(gè)月，參與者為年齡50~90歲，并且正電子發(fā)射斷層掃描（PET）或腦脊液檢測(cè)顯示淀粉樣蛋白的早期阿爾茨海默病患者（阿爾茨海默病引起輕度認(rèn)知障礙或輕度癡呆）。參與者以1:1的比例隨機(jī)分組，分別靜脈注射侖卡奈單抗（劑量為每千克體重10 mg，每2周注射一次）或安慰劑。18個(gè)月時(shí)，安慰劑組CDR-SB評(píng)分相對(duì)于基線的變化的估計(jì)標(biāo)準(zhǔn)差為2.031，所有參與者中侖卡奈單抗組和安慰劑組的估計(jì)差異為0.373。

       根據(jù)阿爾茨海默病文獻(xiàn)、統(tǒng)計(jì)學(xué)原理和與監(jiān)管機(jī)構(gòu)的協(xié)議，這一估計(jì)值相當(dāng)于侖卡奈單抗組認(rèn)知功能下降幅度比安慰劑組小25%，并且符合有臨床意義的差異?；€時(shí)，侖卡奈單抗組和安慰劑組的平均CDR-SB評(píng)分均為約3.2，與早期阿爾茨海默病相符（評(píng)分0.5~6）。18個(gè)月時(shí)，侖卡奈單抗組CDRSB評(píng)分相對(duì)于基線的校正后平均變化為1.21，安慰劑組為1.66，有明顯臨床結(jié)果差異。也正是基于Clarity AD研究的數(shù)據(jù)，Lecanemab向FDA提交了上市申請(qǐng)并獲得了受理。

       圖片來(lái)源：The New England Journal of Medicine

       Domaneamab 3期完整數(shù)據(jù)公布

       7月17日，禮來(lái)公布了其Aβ單抗Donanemab的TRAILBLAZER-ALZ 2三期研究的完整結(jié)果，顯示Donanemab可顯著減緩早期癥狀性阿爾茨海默病(AD)患者的認(rèn)知和功能下降。

       TRAILBLAZER-ALZ 2 是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估 Donanemab的安全性和有效性。該研究招募了患有早期癥狀性阿爾茨海默病 (AD) 的患者，包括AD源性的輕度認(rèn)知障礙 (MCI) 和輕度癡呆階段，并存在確證的AD神經(jīng)病理的患者，受試者一旦達(dá)到預(yù)設(shè)的腦淀粉樣蛋白斑塊清除狀態(tài)后即可被認(rèn)為完成了Donanemab的給藥。

       TRAILBLAZER-ALZ 2 研究的受試者在試驗(yàn)中會(huì)通過(guò)腦tau蛋白沉積水平（tau蛋白是一種可預(yù)測(cè)阿爾茨海默病疾病進(jìn)展的生物標(biāo)志物）進(jìn)行分層。該研究的主要分析人群 (n=1182) 是由存在中等tau蛋白水平和阿爾茨海默病臨床癥狀的受試者所組成，在該人群中，主要終點(diǎn)指標(biāo)(iADRS)顯示donanemab延緩了認(rèn)知功能下降達(dá)35% (p<0.0001)。且另一個(gè)重要的關(guān)鍵次要終點(diǎn)指標(biāo)（臨床癡呆評(píng)分， CDR-SB）顯示18個(gè)月后donanemab延緩下降36% (p <0.0001)。

       圖片來(lái)源：The Journal of the American Medical Association

       此外，禮來(lái)將繼續(xù)在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中研究Donanemab，包括 TRAILBLAZER-ALZ 3——該試驗(yàn)的重點(diǎn)是預(yù)防臨床前 AD 受試者發(fā)展成癥狀性阿爾茨海默病，TRAILBLAZER-ALZ 5——一項(xiàng)目前正在中國(guó)開(kāi)展的針對(duì)早期癥狀性阿爾茨海默病的注冊(cè)研究，和 TRAILBLAZER-ALZ 6——通過(guò)新的 MRI 序列、基于血液生物標(biāo)志物和donanemab的不同給藥方案來(lái)增強(qiáng)對(duì) ARIA 的理解。

       上述兩項(xiàng)試驗(yàn)分別證明了Lecanemab和Donanemab對(duì)早期AD患者病程的延緩獲益。但由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)不同，難以判斷選擇哪個(gè)更好，需要更多的臨床數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)與獲益。無(wú)論如何，這兩款單抗都驗(yàn)證了淀粉樣蛋白假說(shuō)的可靠性，為阿爾茨海默病帶來(lái)了治療曙光。

       CRISPR基因編輯技術(shù)令人耳目一新

       近年來(lái)，阿爾茨海默病的焦點(diǎn)一直集中在抗淀粉樣蛋白藥物上，但在藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域掀起風(fēng)暴的CRISPR基因編輯又將如何影響阿爾茨海默病呢？

       事實(shí)上，科學(xué)家們正在將CRISPR剪刀用于阿爾茨海默病的藥物發(fā)現(xiàn)。在今年阿爾茨海默病協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上，世界各地的研究人員都看到了一些最新的臨床前發(fā)現(xiàn)。

       兩項(xiàng)獨(dú)立的研究探討了基因如何增加患神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)，以及編輯基因如何降低風(fēng)險(xiǎn)或保護(hù)大腦免受淀粉樣蛋白堆積的影響。

       第一項(xiàng)研究來(lái)自加州大學(xué)圣地亞哥分校的Subhojit Roy實(shí)驗(yàn)室。該實(shí)驗(yàn)室正在開(kāi)發(fā)一種針對(duì)淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)的基因編輯策略。這種蛋白質(zhì)會(huì)導(dǎo)致大腦中β淀粉樣蛋白的過(guò)量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致斑塊堆積，這是該疾病的一個(gè)標(biāo)志。羅伊實(shí)驗(yàn)室成員布倫特·奧爾斯頓博士認(rèn)為，APP在阿爾茨海默病中具有“核心且無(wú)可爭(zhēng)議的作用”。

       研究人員研究了切割A(yù)PP的不同方法，創(chuàng)造了保護(hù)性或病態(tài)的產(chǎn)品。奧爾斯頓希望能夠減少β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，同時(shí)增加神經(jīng)保護(hù)作用。研究人員在老鼠身上測(cè)試了這一理論，發(fā)現(xiàn)用CRISPR治療減少了β淀粉樣斑塊和相關(guān)炎癥標(biāo)志物的數(shù)量。他們還看到了神經(jīng)保護(hù)APP產(chǎn)品的增加。而且最重要的是，他們糾正了老鼠的行為和神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷，且沒(méi)有在正常小鼠身上觀察到任何不良副作用。

       圖片來(lái)源：參考資料2

       另一項(xiàng)研究來(lái)自阿姆斯特丹杜克大學(xué)教授，該研究關(guān)注導(dǎo)致阿爾茨海默病風(fēng)險(xiǎn)的基因，特別是APOE-e4。這種基因是導(dǎo)致阿爾茨海默病的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素之一；然而，存在這種基因并不能確診這種疾病。攜帶一個(gè)這種基因副本的人患阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)增加兩到三倍；攜帶兩個(gè)副本會(huì)使風(fēng)險(xiǎn)增加8到12倍。

       杜克大學(xué)Boris Kantor博士和Ornit Chiba-Falek博士一直在研究一種表觀基因組治療平臺(tái)，該平臺(tái)使用CRISPR/dcas9編輯策略，試圖減少APOE-e4。該平臺(tái)的主要候選藥物已被發(fā)現(xiàn)能在阿爾茨海默病患者的人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞衍生的微型大腦和人源化小鼠模型中“顯著降低”APOE-e4水平，且不改變其他中性或保護(hù)性APOE變體。

       無(wú)可厚非，這些發(fā)現(xiàn)令人難以置信的興奮。它們提供了概念驗(yàn)證證據(jù)，支持基因編輯作為一種高潛力的新策略，可以治療甚至預(yù)防目前無(wú)法治愈的阿爾茨海默病。

       小 結(jié)

       阿爾茨海默病在全球逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)，其復(fù)雜成因使治療難度大大增加。隨著20年來(lái)首 個(gè)治療用新藥獲得FDA完全批準(zhǔn)，人們看到了攻克這一醫(yī)學(xué)難題的曙光。未來(lái)隨著更多新興療法進(jìn)入這一領(lǐng)域，攻克阿爾茨海默病也并非不能實(shí)現(xiàn)。

       參考資料：

       1. https://investor.lilly.com/news-releases/news-release-details/results-lillys-landmark-phase-3-trial-donanemab-presented

       2. https://www.fiercebiotech.com/research/scientists-turn-crispr-scissors-genes-involved-alzheimers

       3. Lecanemab in Early Alzheimer's Disease Christopher H. van Dyck, M.D., Chad J. Swanson, Ph.D., Paul Aisen, M.D., Randall J. Bateman, M.D., Christopher Chen, B.M., B.Ch., Michelle Gee, Ph.D., Michio Kanekiyo, M.S., David Li, Ph.D., Larisa Reyderman, Ph.D., Sharon Cohen, M.D., Lutz Froelich, M.D., Ph.D., Sadao Katayama, M.D., Marwan Sabbagh, M.D., Bruno Vellas, M.D., David Watson, Psy.D., Shobha Dhadda, Ph.D., Michael Irizarry, M.D., Lynn D. Kramer, M.D., and Takeshi Iwatsubo, M.D.

       JAMA. 2011;305(3):275-283